继FDA警告信之后华海药业又得8个缺陷项，伤害不大，侮辱性很强

2025年2月20日，美国FDA发布针对浙江华海药业的一份483检查报告（报告日期为2024年11月20日）。虽不是警告信，却有8个“低级”缺陷项，涉及记录不完整、偏差调查不充分、质量体系管理缺失，华海药业的cGMP合规“愁煞人”。此次报告虽未直接涉及致癌杂质缺陷，但2018年缬沙坦风波的历史影响，仍然历历在目，令人不堪回首。

一、 历史回顾：2018年缬沙坦事件的始末与影响

2016年9月，在收到客户投诉并退货后，华海未能调查出原因，反而将退货原料药销售至非美国客户。在2018年6月，华海再次收到客户投诉，在缬沙坦中被检测到了NDMA杂质。如表.1所示，虽然FDA多次建议开展调研和改善质量，但华海始终没有完成整改，最终引发了震惊全球的2018年FDA警告信。以下是缬沙坦事件复盘，虽然已在2021年完成整改，但事件引发的惨重教训，仍然值得敬畏和借鉴。

表.1 缬沙坦事件真实过程

1.NDMA杂质的发现与全球召回

2018年7月5日，欧盟药品管理局发布公告，称中国一药业公司生产的缬沙坦原料药被检测出含有一种N-亚硝基二甲胺(NDMA)的致癌物杂质，决定对该原料药展开评估调查，并要求召回采用该原料药生产的缬沙坦制剂。美国FDA也开始了缬沙坦的杂质调查，发现2018年6月6日就有客户报告浙江华海其缬沙坦API中杂质问题，并于2018年11月29日出具对浙江华海药业川南原料药生产基地的警告信。随后就是多个国家召回共两千多批次的华海药业的药物。

2.FDA 483报告与进口禁令

FDA在2018年对华海川南生产基地的GMP现场检查中，发现多项缺陷：工艺变更未充分验证（仅依赖小试结果直接商业化生产）、清洁程序缺陷导致交叉污染风险、数据记录不一致及分析检测可靠性问题。基于此，FDA于2018年9月对华海发布进口禁令，禁止其川南基地生产的原料药及制剂进入美国市场。欧盟EMA停止进口公司缬沙坦原料药及中间体。

3.关闭警告信并解除进口禁令

为恢复市场信任，华海药业采取多维度整改，历时三年努力，FDA于2021年11月正式关闭对华海的警告信，并解除进口禁令。自此缬沙坦等原料药开始可以再次出口海外，制剂也可以继续销售。

二、 2024年FDA 483报告：新问题与旧隐患

2025年2月20日，FDA发布了一篇在2024年11月20日给浙江华海药业的483，一共出了8个发现项，主要数据完整性和记录管理、质量控制和调查、生产设备和工艺管理、清洁验证和样品采集等。以下是报告中观察项的总结：

观察项1：实验室记录不完整

缺陷：设备清洁样品的测试溶液制备过程未记录原始数据，UV和TOC检测方法没有建立日志或工作表系统，存在活性成分、杂质通过非专用设备交叉污染的风险。

观察项2：分析方法偏离未调查

缺陷：未使用标准溶液验证UV和TOC检测的线性关系；使用"E值"替代线性方程计算残留量（违反QS-C054/QS-C006规程）；检测方法验证数据被错误沿用。

观察项3：OOS调查不充分

缺陷：未使用标准溶液验证UV和TOC检测的线性关系；使用"E值"替代线性方程计算残留量（违反QS-C054/QS-C006规程）；检测方法验证数据被错误沿用。

观察项4：设备偏差未充分调查

缺陷：IT主管电脑中存有■项设备锈蚀/泄漏问题的未控记录；批生产记录（BMR）中手写数据与黄纸草稿数据不一致（■处差异）；未对相关问题进行根本原因分析，未采取纠正和预防措施（CAPA）。

观察项5：质量体系监管缺失

缺陷：质检部门允许在未记录制备过程/验证系统适用性情况下继续检测；QC/生产/技术部门碎纸机未受QA监管，存在GMP文件非控销毁风险；未记录清洁样品测试的稀释剂和测试溶液的制备过程。

观察项6：批生产记录缺陷

缺陷：未在批生产记录中规定和记录具体的操作速度和时间；操作员可根据主观判断调整操作时间，缺乏科学依据。

观察项7：生产设备维护不足

缺陷：设备维护记录缺失。

观察项8：清洁样品收集程序有缺陷

缺陷：操作员进入设备内部采集清洁样品时，缺乏详细的进入和操作程序；未评估操作员进入房间的清洁度，可能导致交叉污染。

三、 结语：质量合规没有“终点线”

从2018年NDMA危机到2024年FDA 483报告，华海药业的惨痛经历印证了制药行业的核心铁律：质量体系是动态的药物研发全生命周期，而非静态的一纸“合规证书”。两次事件暴露出企业整改的局限性——仅依赖内部流程闭环难以突破系统性盲区，需要借助于中立、专业的cGMP合规顾问团队。在此背景下，企业应该开展全生命周期、穿透式追踪的合规评估，已成为药企突破整改瓶颈的关键路径。