从紫杉醇口服溶液获批看中美紫杉类药物开发进展
2024年9月19日，海和药物与韩国大化制药共同合作开发的紫杉醇口服溶液(商品名：Liporaxel®)，获得NMPA批准上市，用于一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者的治疗。
在2020年12月31日，CDE正式实施了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，将改良型新药突出了“具有明显临床优势”，要求在“对比已有的标准治疗，可显著提高疗效； 或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险；或显著提高患者用药依从性。”为了在临床中确证临床优势，紫杉醇口服溶液先后开展了5个临床试验，如表.1所示，2个1期临床试验，2个2期临床试验，1项2/3期临床试验。
此次中国获批主要是基于一项在国内开展的随机、开放、平行对照、非劣效设计、多中心III期临床试验（CTR20190050），旨在比较紫杉醇口服溶液（Liporaxel®）与紫杉醇注射液（泰索帝Taxol®）二线治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性。研究共纳入536例患者，分为紫杉醇口服溶液组（268例）和紫杉醇注射液对照组（268例），中位随访时间分别为13.4个月和12.6个月。截至2023年1月31日，盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估结果显示，试验组的中位无进展生存期（mPFS）为3.02个月，对照组为2.89个月，表明口服溶液不劣于注射液（HR 0.894，p=0.311）。截至2023年2月15日，试验组的中位总生存时间（mOS）为9.13个月，对照组为6.54个月，口服溶液优于注射液，延长了2.59个月（HR 0.770, p=0.006）。安全性方面，整体耐受性良好，常见≥3级不良事件包括中性粒细胞计数和白细胞计数减低，且口服溶液在脱发、外周神经病变等副反应方面表现出更低发生率的优势。
Liporaxel®作为全球第一款研发成功的口服剂型紫杉醇药物，其疗效已经在韩国临床研究中得到肯定，并在韩国获批用于胃癌二线治疗。
表1 紫杉醇口服溶液临床实验情况
口服紫杉醇制剂的开发一直是行业研究的热点。 紫杉醇口服溶液原先是由大化制药开发，原理是基于其创新的脂质自乳化药物递送技术，通过脂类递送活性成分紫杉醇，解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。在2016年9月9日，紫杉醇口服溶液率先获得韩国药监机构（MFDS）的上市批准，适应症为晚期或转移性胃癌或局部复发性胃癌二线治疗。在2017年9月，大化制药将该产品在中国大陆、台湾、香港及泰国权益授权给海和药物。截至目前，Liporaxel®是全球第一个开发成功并在中国和韩国获批上市的口服紫杉醇产品。
紫杉醇口服溶液RMX3001，商品名为Liporaxel®
科志康发现，还有2个口服紫杉醇产品在全球开发，Oraxol和Tesetaxel，但是在FDA上市之路却极其坎坷，全部铩羽而归。
2020年12月，Athenex公司在SABCS年会上分享了该产品上市的III期临床研究结果。402名意向治疗患者，并按照2：1比例分别分配于Oraxol（OPE）治疗组和静脉注射紫杉醇（IVP）对照组。结果显示，意向治疗人群中，OPE治疗组ORR为35.8%，IVP对照组为23.4%。2021年3月1日，美国FDA向Athenex公司用于治疗转移性乳腺癌的口服紫杉醇NDA申请，发出了一份完整的回复函(CRL)，此前目标行动日期原定为2021年2月28日,对口服紫杉醇和恩克基达治疗转移性乳腺癌的安全性和有效性表示担忧，因此拒绝批准其上市。为了改善治疗的安全性，FDA建议Athenex公司在转移性乳腺癌患者中开展一项新的全面临床试验。 FDA还提出了其他降低风险的策略，包括优化剂量和/或排除高风险患者。
在中国，香雪制药在2019年12月获得了Oraxol在中国内地、香港和澳门区域开发和商业化的独家权利，并在2017年7月向CDE递交了Oraxol的临床申请，但没有获得批准。
还有一款失败的口服长效紫杉醇药物，由Odonate Therapeutics公司研发的Tesetaxel，在2020年8月24日，其宣布了Tesetaxel在治疗转移性乳腺癌（MBC）患者的3期临床结果，该研究达到了提高患者无进展生存率（PFS）的主要终点。Tesetaxel与减剂量的卡培他滨联用，对比卡培他滨单药，PFS提高了2.9个月（9.6 vs 6.9），进展风险降低28.4%。但安全性上，71.2％的患者中发生了3级或以上的中性粒细胞减少，而卡培他滨的发生率为8.35%，因该AE事件停止治疗的比例分别为治疗组4.2%vs对照组1.5%。虽取得阳性结果，但安全性堪忧，为此FDA最终拒绝了其上市批准。拒绝的主要原因是FDA担心相比静脉注射紫杉醇，口服紫杉醇可能会增加中性粒细胞减少相关后遗症的安全风险。Odonate Therapeutics公司的股价到在2021年3月暴跌了80%，该公司CEO不得不宣布将停止唯一管线Tesetaxel的开发，并将“关闭公司的运营”。
值得注意的是，大化制药虽然在2017年获得FDA临床2期批文，并在2018年开展了72例乳腺癌临床试验，虽然6年已经过去却招募状态始终仍显示 “Active, not recruiting Completed”，更是没有检索到在FDA递交上市或下一个临床试验的计划。在美国市场的停滞不前，或许将成为海和紫杉醇口服溶液获批上市的争议热点。
除了紫杉醇，紫杉类药物还有多西他赛。截至2024年10月，在FDA网站上检索到已批准上市的多西他赛/紫杉醇产品共计103个（同个申请号，不同型号/规格），处方药75个，取消/退市29个。其中以仿制药为多共有36款（仅统计同个申请号），其中多西他赛占19款，紫杉醇占17款。以1类或505(b)(2)上市的共14款（仅统计同个申请号），其中多西他赛占19款，紫杉醇占17款。
据不完全统计，我国CDE总共接受了多西他赛/紫杉醇类药物的上市或临床约411件申请，其中仿制194件，进口77件，新药上市/临床申请140件。获批最多的是多西他赛注射液（21家），普通紫杉醇注射液（40家）。
近年来，国内紫杉醇类生产企业也在不断寻求紫杉醇产品在海外上市。
1、国内一些改良型的产品，通过505(b)(2)的途径，积极寻求在美国上市。2024年10月28日，贝海生物宣布其研发改良型新药多西他赛BH009（BEIZRAY）获得美国FDA批准上市，主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌以及胃癌的治疗。早在今年1月4日，BH009的上市申请获FDA受理，这是一款不含吐温80、利用难溶性药物增溶递送技术平台开发的多西他赛。目前已上市的多为含有吐温80的多西他赛产品，临床中会因吐温80产生严重过敏反应、体液潴留等严重毒副作用，为此，药品说明书中均对吐温80安全性问题带有黑框警告。贝海生物在2023年ASCO年会上，首次发表了BH009在晚期实体瘤患者中的临床研究结果。BEIZRAY是近三十年首个通过临床验证并具有明显临床优势的多西他赛改良型新药，研究表明能明显改善现有多西他赛产品中吐温80引起的严重毒副作用，大大提高了临床安全性。贝海生物目前围绕BEIZRAY正积极开拓国际市场，布局美国、加拿大、欧盟等市场。
2、2018年8月，恒瑞申请的国内首个注射用紫杉醇(白蛋白结合型)获批上市，2024年10月10日，恒瑞公告向美国FDA申报的ANDA已获得批准，是首家在美国获得该品种仿制药批准的厂家。
3、2024年7月28日，科兴制药宣布自海昶生物引进的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（Apexelsin）获得欧盟委员会上市批准。首批白蛋白紫杉醇于8月10日在山东正式出货发往欧盟，本次首批出货的白蛋白紫杉醇由东营天东制药负责生产。
