FDA脐带血药物BLA中临床结果解析

脐带血是极具潜力的治疗造血系统疾病用干细胞来源，它的开发历程可追溯至20世纪70年代。1974年， Knudtzon对人类脐带血中造血干细胞(HPC)进行鉴定。1989年，首次成功为一名6岁的Fanconi贫血症患者进行HLA匹配的HPC-C移植。1993年，在一名4岁的复发白血病男孩身上进行了首次非亲属关系的HPC-C移植，随后在其他24名儿童身上也进行了移植。1997年，美国启动脐带血移植研究（COBLT），建立了3个脐带血库、血库收集SOP和血库试验。1998年，纽约血液中心的562名脐带血试验者产生了第一份登记报告。2004年，国家骨髓捐赠计划（NMDP）和国际血液和骨髓移植登记处(IBMTR)的研究项目联合建立国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR），以进行造血细胞移植的研究，并为美国和世界各地的脐带血库提供脐带血结果数据。体系的建立和技术的成熟催生了脐带血药物的面市。目前，已有8款HPC脐带血药物获得FDA批准上市，至今依然活跃在市场上。

脐带血中造血干细胞的造血重建能力已有科学研究认可，主要适应症有血液系统恶性肿瘤、赫尔勒综合征、克拉贝病、X-连锁肾上腺白质营养不良、原发性免疫缺陷疾病、骨髓衰竭和β地中海贫血。那么，脐带血药物的造血重建能力在BLA中是如何判定的呢？本文，笔者将对这8个药物的BLA临床信息进行解析。

临床数据来源

这8款脐带血药物的临床有效性分析数据有3个来源，分别是案卷数据、公开数据（包括COBLT研究数据）和申请人提供的临床结果数据集。案卷数据是FDA-1997-N-0010（Legacy Docket number：97N-0497）和FDA-2006-D-0157（Legacy Docket number：06D-0514）。COBLT研究数据可从国家心脏、肺和血液研究所的数据共享网站获取：https:/biolincc.nhlbi.nih.gov/home/。

有效性主要终点

目前，脐带血药物临床有效性判定主要考察其造血重建能力，主要终点是移植后中性粒细胞和血小板恢复情况，具体是第42天中性粒细胞恢复发生率、第100天血小板恢复发生率、中性粒细胞恢复中位数时间和血小板恢复中位数时间。如有条件，可增加血小板回收率、第100天红细胞恢复发生率及其中位数时间作为辅助终点。

案例解析

数据处理方法

第一款HPC脐带血药物Hemacord的上市申请具有探索特性，因此其数据处理方法是结合案卷数据、公开数据和申请人提供数据集数据对每种适应症作单独审查和泛适应症审查，最终确定其临床有效性。往后其余7个药物沿用第一款药物的数据分析方法，并作改进：独立审查案卷数据和公开数据，并与申请药物的数据集数据进行比较。

The COBLT Study & Docket and Public Data

具体药物数据集信息

    通过汇总分析，可知这8款脐带血药物的第42天中性粒细胞恢复发生率皆在74%及以上，并随技术成熟逐步稳定在80%~90%的高水平，大致与数据库结果相当；而第100天血小板恢复发生率皆在43%及以上，总体大致优于数据库结果，但无法充分证明其优势。

数据分析简要概括

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