6个FDA上市ADC药物BLA审评要点和退审发补解析

ADC即抗体偶联药物，是指由三个关键元素组成的将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。这些组件中的每一个都可以使ADC之间产生很大差异，从而导致整体结构的巨大多样性，并导致ADC的药理学和临床特性的差异。

此前，科志康已发布全球14个已上市ADC药物CMC研究要点汇总。下面笔者将汇总FDA批准上市的ADC产品的审评信息，主要针对非临床部分及退审发补问题进行解析，供读者参考。

图片来源：网络

产品信息

目前FDA共批准了11款ADC药物，如下表。从治疗领域来看，全部是实体瘤或血液肿瘤治疗领域，6款用于治疗血液肿瘤，5款用于实体瘤。其中，FDA批准的第一款ADC药物Mylotarg于2000年获得复发性CD33+急性髓系白血病（AML）的加速批准，但在2004年时开启的上市后验证性III期研究中发现其具有严重的致命性肝损伤，辉瑞在2010年宣布主动撤市。在调整了剂量，并补充了更多数据后，在2017年被FDA批准重新上市，并引入了不同的患者群体。

本文笔者将汇总其中6款产品的审评信息，展示ADC药物获批上市的过程，阐述其非临床研究及退审发补要点，助力业内ADC药物的发展。

审评时间

这6款药物都获得了“突破性疗法”、“孤儿药”等加快上市通道认定，并且大多数还是在临床试验以替代终点为临床获益证据的前提下加速批准的，也都获得了pre-IND和/或pre-NDA的沟通交流机会。尽管如此，这些药物的上市申请审评之路也非一帆风顺，Trodelvy就遭到了退审发补。该产品因CMC问题被FDA认为不足以确保生产产品的一致、安全、纯净和有效，需要发布重大修订，而被退审。在退审前，Immunomedics曾以“律师客户特权”为理由拒绝提交483表格中要求提供的详细描述GMP调查的报告，但FDA不同意这一提议，这将影响是否举行T-CON或面对面会议进一步讨论。最后，Immunomedics同意第三方对数据完整性进行调查，并同意第三方监督生产。

值得注意的是，近日在11月22日，GSK宣布已根据FDA的要求启动Blenrep在美国的撤销上市程序。该请求基于GSK在11月7日宣布的III期开放标签、随机、头对头优效性DREAMM-3试验结果：未能达到无进展生存期（PFS）主要终点，该结果不符合FDA加速批准规定的要求。

非临床试验

Enhertu：

ELISA的结合谱显示，Enhertu在食蟹猴和人类中与人源化HER2的细胞外结构域结合，而在小鼠和大鼠中不与HER2的细胞外结构域结合。选择食蟹猴作为Enhertu的交叉反应种，选择大鼠(非交叉反应种)作为靶标无关效应评价的相关物种进行安全性评价。在这些动物物种中进行了间歇剂量研究。根据Enhertu的临床给药路线和给药方案，采用每3周静脉给药1次(q3w)进行毒性研究。由于急性毒性信息可从重复剂量毒性研究中获得，因此没有对Enhertu进行单剂量毒性研究。

Trodelvy：

没有进行致癌性研究。在中国仓鼠卵巢细胞的体外哺乳动物细胞微核试验中，SN-38具有致裂性，而在体外细菌反向突变(Ames)试验中，SN-38不具有致突变性。

也没有进行生育研究。但在一项针对食蟹猴的重复剂量毒性研究中，在第1天和第4天静脉给药Trodelvy导致子宫内膜萎缩、子宫出血、卵巢滤泡闭锁增加和阴道上皮细胞萎缩。

Trodelvy含有基因毒性成分SN-38，对快速分裂的细胞是有毒的。基于其作用机制，Trodelvy可引起致畸性和/或胚胎-胎儿死亡。

Blenrep：

用Biacore证明了Blenrep与人和猴BCMA的结合，亲和力在2倍以内。基于结合研究，食蟹猴是测量靶上和有效载荷驱动毒性的唯一相关动物物种。

安全药理学研究方面，由于Blenrep将用于晚期癌症患者，因此没有对其进行独立的体内安全性药理学研究，这符合ICH S9指南，以及所有其他相关ICH安全性指南。

虽然没有对中枢神经系统的影响进行正式评估，但在大鼠或猴子的毒理学研究中，没有观察到神经行为影响的临床观察。

Padcev：

申请人在研发早期进行过抗体生产用细胞系的更改，在体内和体外药理学桥接研究中，变更前后生产的ADC显示出相当的结合亲和力、细胞毒性和体内活性。此外，在猴重复给药毒性桥接试验当中，变更前后生产的ADC具有发生率和严重程度相似的毒性特征，且表现出相似的TK特征。因此认为该CMC生产变更对于产品有效性和安全性没有影响。

关于次要药效学研究，申请人表示在已发表文献及非临床研究中评估了ADC药物可能的次要影响，结果提示这些假设的副作用与临床给药无关。不过，由于申请人未引用具体报告或文章，审评员表示自己不能证实申请人观点。

在重复给药毒性研究中，部分毒性反应只在ADC给药组观察到，部分毒性反应只在ADC和小分子化合物给药组观察到，大鼠和猴的试验中都未发现非结合抗体相关的不良毒性，表明单独抗体结合安全性影响最小。

Zynlonta：

根据ICH S6，没有进行单独的安全药理学研究，安全药理学终点作为食蟹猴4W和13W重复给药毒性试验的一部分进行了评估。

根据ICH S6，没有进行传统ADME研究，但是在大鼠和猴的重复给药毒性试验中作为TK研究的一部分检测了药时浓度曲线，对比了大鼠、食蟹猴与人的肝细胞代谢谱，并且确认有效载荷不是CYP酶的有效抑制剂。

没有进行DART研究，因为该药物具有影响快速分裂细胞的细胞毒性，该类药物默认具有胚胎-胎儿毒性和致畸性。同时，在猴重复给药毒性试验中评估了ADC对雌雄性成熟动物生殖系统的影响。

对有效载荷进行了标准遗传毒性组合研究，然而由于所有试验浓度下有效载荷都表现出细胞毒性，无法评估其诱变性。在药理学研究和其他毒性研究中，发现有效载荷交联DNA并导致双链断裂，表明该药物会导致染色体损伤。

TIVDAK：

在体外试验中评估了药物的抗凝血效应。

与小鼠TF结合的亲和性研究使用的是鼠源抗体。

没有使用ADC药物进行遗传毒性研究，但是使用临床IV给药途径在大鼠和猴中评估了有效载荷，并且进行了标准遗传毒性组合研究。

由于有效载荷对快速分裂细胞的预期不良影响及晚期癌症患者治疗的预期适应症，没有进行DART研究。作为猴重复给药毒性试验的一部分评估了药物对生殖器官的影响，并提供了评估有效载荷对妊娠动物和胚胎-胎儿发育毒性影响的大鼠EFD研究结果。

由于TF是某些儿童恶性肿瘤相关靶点，FDA要求申请人在儿童中开展临床试验前，需要补充进行幼龄动物临床前试验。

退审发补主要问题

üTrodelvy因为CMC部门已经确定，BLA中提交的用于hRS7抗体中间体、 DS和DP生产、释放测试和稳定性测试的方法和流程不足以确保一致、安全、纯净和有效的产品，导致第一次BLA不通过。

总结

从已获批和在研的ADC药物来看，肿瘤适应症占据绝对多数。但是肿瘤的发生和发展是一个高度异质化的过程，很难有一款产品可以覆盖所有的治疗场景和临床需求，因此申请人应针对每一个产品，结合自身特点找准定位，针对相应的临床需求，形成差异化竞争策略。并且注意产品本身，注重CMC研发。获得加快上市通道认定的药物也需要着重药物的临床确证性疗效，并非每项都会取得成功成为最终的幸运者。

历史文章：

全球14个已上市ADC药物CMC研究要点汇总

3个基因治疗药物FDA上市BLA审评解析

FDA批准的基因治疗产品的合规问题分析（CMC和483）

欧盟委员会批准血友病基因疗法ROCTAVIAN的药学研究要点

细胞治疗药物的药学研究

透皮贴剂的药学研究要点

END