蓝鸟公司基因治疗药物的CMC研究要点

今年6月21日，FDA宣布优先审查蓝鸟生物（bluebird bio）的又一基因疗法lovotibeglogene autotemcel (lovo-cel)。这并非是该公司的第一次BLA审评了，此前蓝鸟已先后在2022年8月和9月被FDA批准了另外两款基因疗法ZYNTEGLO和SKYSONA，并分别以280万和300万美元刷新“史上最贵药物“纪录。

从蓝鸟生物官方所公布的2023年第一季度营收报告来看，截至2023年3月31日，得益于所获批的基因疗法，蓝鸟营收达240万美元，相较2022年第一季度增长40万美元。然而对比起该公司的研发投入（蓝鸟预计2023年研发投入2.7~3亿美元），收支比并不乐观。

这种结果与其产品的商业化难度大和安全性风险隐患脱不开干系。推测其原因所在，一是治疗价格昂贵，患者难以负担；二是两款产品所面向治疗群体为罕见病患者，受众群体本就不多；三是基因疗法的安全性仍然是许多人的隐忧所在，蓝鸟此前临床试验中也有因出现安全性问题而被叫停的先例，这也是监管部门一直都持谨慎态度的原因。下面科志康将对这两款基因疗法的CMC内容进行解读。

蓝鸟的上市产品

2022年，蓝鸟生物相继批准了2款自体基因疗法：ZYNTEGLO和SKYSONA，均获得FDA加快通道审评上市，但这并非免死金牌，在后续的BLA申请中两款产品均出现重大修订而需延长3个月的审评时间，以便FDA有足够时间审查该公司先前为响应FDA信息请求而提交的其他临床信息。据蓝鸟官网公告所言，FDA审查时间表的延长与两款产品的新安全事件无关。

两款上市基因疗法的里程碑

自体基因疗法的质量控制

包括正在接受审评的lovo-cel，蓝鸟生物所开发的基因疗法均为一次性离体基因疗法，即将患者细胞在人体外进行基因修饰或导入功能性基因片段，之后再回输至人体内。

其生产流程繁琐，工艺要求高，因此需要对其从起始原材料到成品进行全过程的质量控制。ZYNTEGLO和SKYSONA采用以下措施来确保生产工艺的一致性。

（1）原材料和试剂认证程序

ZYNTEGLO：

制剂所使用的唯一辅料为外购的含5%DMSO的冷冻介质，是在cGMP条件下生产的，其成分满足药典标准。在申报时提供了DMF BB-MF（生物制剂主文件）以及质量协议，确保及时应对各种变更情况。

SKYSONA：

对动物源/人源原材料进行适当控制，确保不含微生物污染物和风险因素。

（2）过程监管（3）过程控制检测

过程控制策略是通过表征研究进行确定的，蓝鸟根据风险发生的可能性、影响程度以及检测能力对处方开发和低温冻存操作中的工艺参数进行分类，并分配风险优先等级编号（RPN），一般选择高风险工艺参数开展后续的工艺表征研究，常用的方法是单因素实验或实验设计，根据研究结果确定关控制策略，包括检测项目、检测时间、检测值范围等。

（4）批次放行和稳定性检测

批放行检测的方法经适当验证或确证，产品质量标准足以确保产品质量以及与临床研究用DP的一致性。两款产品在审评过程中均有部分项目（如总细胞含量等）被FDA要求应缩小标准范围，并进行了修改。

（5）生产工艺验证和持续工艺验证

FDA在《Process Validation: General Principles and Practices》中提到，工艺验证是从工艺设计阶段到商业化生产的数据收集和评估，通过它可以确认所实施的工艺能够始终如一地提供优质产品的科学证据。

为了确保在商业化生产过程中工艺的一致性，蓝鸟生物实施了CPV（持续工艺验证）计划，该计划包含对CQAs、CPPs、所选择的检测项、非CPPs和IPCs的评估，比如偏差、变更、物料或产品质量、设备维护等情况。另外还需定期开展数据审查和分析，将结果记录在对应时期所建立的CPV报告中，并就结果与生产、质量等部门或相关人员进行沟通，适当修改控制策略。

（6）使用可追溯的身份链系统

SKYSONA的COI流程图（每个阶段需被打印在标签上的COI标志符）

由于产品为自体性质，为了保证产品与患者之间的匹配性，避免混淆，两款产品均使用身份链/监管链进行管理。在收集地即建立身份链/监管链（COI/COC）系统，并在特定时间点执行标签检查，维护该系统的正常运行。

COI/COC系统包括人类可读文本（标签）与光学机器可读的线性二维码，再结合三个可追溯的独特标识符，在蓝鸟生物、合格治疗中心（QTC）和DP生产商之间发挥鉴别验证功能。在整个COI过程中，每开始下一步前都需成功验证。COI标识符包括：

对于临床开发阶段，Patient Identifier(s)仅需临床试验受试者ID即可。

小结

基因疗法存在不确定性和风险性，这是一个需要警醒的共识。因安全性风险而导致临床试验被叫停，或者因定价无法达成共识而退出市场的案例，蓝鸟已为我们展现一番。从它的经历来看，蓝鸟倾向于开发治疗儿科罕见病的基因疗法，这也是促成加速批准的途径之一，并且出售优先审评券（PRV）也是其一大收入来源。但仅从药物本身的收支结果来看，市场似乎并不买单。因此目前许多药企转向开发治疗常见病或患病群体更多的病症的基因疗法，竞争赛道就相对较激烈，监管部门对于药物的质量监管要求就更加严格，审评态度更为保守谨慎。那选择哪种开发策略呢？这就要看各药企间的取舍与战略计划了，毕竟不经市场验证，谁能保证蛋糕不会落入囊中呢。

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