中美新药审评争议解决途径

2020年8月，国家药品监督管理局NMPA颁发《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》以配合《药品注册管理办法》实施，对于完成综合审评且审评结论为不予通过的，申请人可以在收到药审中心告知书之日起15日内提出异议，药审中心组织进行综合评估或专家咨询委员会论证，形成最终技术审评结论。值得注意的是，申请人应当针对审评结论中有异议的事项提出并说明理由，其内容仅限于原申请事项及原申报资料，这点在FDA解决审评争议^[1]中也同样适用，FDA要求任何正式争议解决请求“都必须基于与做出原始决定所依据的相同信息”，申请人对先前提交数据进行的新分析也被视为新信息。如果申请人希望CDER或CBER考虑可能影响原决定的新信息，应将新信息提交申请（即IND、NDA、BLA或ANDA），供原审评部门和人员审查。

FDA同样有讨论技术问题的专家咨询委员会，以及审评争议公开记录较多，汇总整理如下。

1、药物咨询委员会（Advisory Committees, AC）

AC在FDA的药品监管中起到重要作用。FDA会就药品的开发和评估、监管政策和指导原则以及相关的科学和技术问题寻求外部专家建议，AC会议上的讨论可能涉及IND、NDA/BLA、上市后研究或监测，但监管部门并非一定要遵循AC建议或投票结论。

AC一般由一位主席和若干成员组成（常为10-20人），包括科学专家、消费者代表和行业代表，根据会议主题，还可包括患者代表，提供对特定疾病或治疗产品的患者或医护人员体验。AC会议讨论过程透明独立，并向公众开放，旨在帮助公众了解FDA对支持产品安全性和有效性数据的期望，令公众对药品上市需达到的监管标准有信心。

据统计，2010年至2021年，FDA举行了409次人用药物咨询委员会会议，会议次数最多的为肿瘤药物（78[19%]），其次是内分泌和代谢药物（44[11%]）以及麻醉和镇痛药物（41[10%]）。会议中针对首次批准的投票207次，147次AC支持批准中142次FDA批准（97%）；60次AC反对批准中40次FDA不批准（67%）；针对新增适应症的投票57次，36次AC支持批准中33次FDA批准（92%），21次AC反对批准中18次FDA不批准（86%）。^[2]可见绝大多数情况下AC投票结论与实际FDA审评结论一致，特别是AC投票结论支持批准的情况下。

CBER的AC会议上关于获益风险（B-R）讨论最多是安全性评估的不确定性，而在医疗需求未得到满足的危及生命疾病的细胞、组织和基因治疗AC会议的大多数讨论都集中在产品获益上。FDA的问题集中在产品安全性和有效性上，特别是在讨论临床前研究时所用动物模型的治疗相关毒性和合适性，以及在讨论临床研究时临床终点的临床相关性。^[3]

2、申请人对审评有异议

FDA认为适合通过正式争议解决途径的事项包括收到完全响应（CR）监管行动、IND临床暂停（部分或全部）、拒绝突破性治疗指定请求、拒绝专有名称审查请求以及拒绝接受ANDA。根据一项发表在Therapeutic Innovation & Regulatory Science的综述，CDER在2003至2014财年收到了173起上诉问题，CDER同意140起复审（81%），拒绝25起复审（14%），剩下8起在CDER决定前被申请人撤回（5%）。复审的140起上诉中，CDER批准了23起（16%），驳回了117起（84%）。大部分的复审被拒绝，但复审获得拒绝结果也可能有助于申请人确认一条比审查部门最初提出的更有利的审批途径。^[4]

FDA指出当发生科学/医学争议时，申请人应首先向原做出决定的审评人员寻求重新考虑，然后再向下一级更高的管理层提出上诉。CDER拒绝复审的理由见下图所示。

如果申请人认为正式争议解决请求的结果不令人满意，还可以向CDER内更高监督级别提出上诉。然而，重复上诉是罕见的，也很少成功。12年中，只有16%的上诉进行了两个管理层审查，5%的上诉涉及三个管理层审查。29起寻求上级审查的上诉中，仅有一次上级部门推翻了下级裁决。同时，上诉的管理层越多，响应时间越长，仅向一个管理层上诉的平均响应时间为30天；两个管理层的响应时间中位数增加到211天；三个管理层的中位响应时间则达到256天。

3、真实案例

见本公众号文章【Sarepta攻克罕见病DMD药物上市审评启示】

参考文献

[1] FDA. Formal Dispute Resolution: Sponsor Appeals Above the Division Level Guidance for Industry and Review Staff

[2] Daval, C Joseph Ross et al. “Association of Advisory Committee Votes with US Food and Drug Administration Decision-Making on Prescription Drugs, 2010-2021.” JAMA Health Forum. 2023

[3] Mutanga, Jane Namangolwa et al. “A Retrospective Review of Center for Biologics Evaluation and Research Advisory Committee Meetings in the Context of the FDA's Benefit-Risk Framework.” AAPS J. 2023

[4] Sharma K, Harrington A et al. “An FDA Analysis of Formal Dispute Resolution in the Center for Drug Evaluation and Research: 2003 Through 2014.” Ther Innov Regul Sci. 2016

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