6个中美上市多肽药物NDA审评复盘和非临床解析

多肽药物是由三个或三个以上氨基酸分子通过肽键链接而组成的肽类化合物。多肽普遍存在于生物体内，广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动。目前多肽药物已有上百种，主要来源于内源性多肽、外源性多肽，也可以通过化学合成或基因重组技术获得。相比起其他小分子化药，多肽药物具有高活性和高选择性的特点，并且相比起蛋白质药物，多肽药物具有更好的稳定性和更低的免疫原性的优势。

本文科志康将汇总CDE和FDA批准上市的6款多肽药物产品的审评信息，主要针对非临床部分进行解析，以展示多肽药物获批上市的全过程、阐述多肽药物非临床研究特点，为业内多肽药物的发展提供一些助力。

产品信息

表1 FDA多肽药物产品获批信息

表2  NMPA多肽药物产品获批信息

审评时间

表3  FDA多肽药物产品获批过程

表4  NMPA多肽药物产品获批过程

非临床研究要点解析

对这六款药物均进行了全面的非临床研究，其中三款（OMONTYS、BYDUREON、ADLYXIN）是在FDA申请上市，三款（培莫沙肽、洛塞那肽、贝那鲁肽）是在CDE申请上市。

关于药效学：

OMONTYS：该款药物为一种红细胞生成刺激剂（ESA），能与重组人促红细胞生成素受体结合并激活，具有高特异性。在体外试验中，主要通过使用放射性配体竞争结合测定法测定人促红细胞生成素受体的 AF37702（血红素™）的 IC50评估与受体结合能力；通过免疫沉淀法，Western Blotting，PARP 切割流式细胞仪测定，DNA 片段化流式细胞仪测定，和 BCL-XL 流式细胞仪测定等方法探索该药物作用机制。在体内试验中，采用肾衰大鼠贫血模型进行相应药效学评价。

BYDUREON：该款药物是一种GLP-1受体激动剂，经FDA批准用于2型糖尿病治疗。在药效学部分主要验证了药物与GLP-1受体的结合与激活能力，通过激活GLP-1受体，调节体内糖类物质的分泌、合成，包括刺激葡萄糖介导的胰岛素分泌和促胰岛素的合成等。

ADLYXIN：该款药物是一种GLP-1受体激动剂，经FDA批准用于2型糖尿病的治疗。药效学部分主要通过体外试验评价药物与GLP-1受体的结合与激动作用，体内试验选用糖尿病小鼠与糖尿病脂肪大鼠的模型，评价药物对糖尿病模型动物的葡萄糖耐量、血糖等的影响。在次要药效学中，提出ADLYXIN对于心血管系统具有一定的保护作用。

培莫沙肽：是多肽类EPO 受体激动剂，其化学结构和药理作用与 OMONTYS类似。培莫沙肽可激活促红细胞生成素受体，并在体外刺激EPO依赖性细胞增殖。

洛塞那肽：该药物是一种GLP-1受体激动剂，主要用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。洛塞那肽是在BYDUREON的基础上进行氨基酸改造得到的药物，药效学部分同BYDUREON。

贝那鲁肽：该药物是一种GLP-1受体激动剂，通过基因工程技术获得，其活性成分氨基酸序列与人体内GLP-1相同。

关于毒理学：

多肽药物属于生物制品，在非临床阶段需要重点考察对免疫毒性的影响。

OMONTYS：分别在豚鼠、食蟹猴上考察该药物的抗原性和致敏反应，以充分评估该药物的免疫毒性。

BYDUREON：分别在大鼠、食蟹猴上考察该药物的免疫毒性。

ADLYXIN：在小鼠上评价了药物对B细胞和T细胞的免疫反应。

培莫沙肽：药物化学结构与药理作用与OMONTYS相似，与内源性EPO蛋白无免疫交叉反应。该药物氨基酸序列均由天然氨基酸组成，机体产生抗体的可能性较低。

洛塞那肽：在猴180天重复给药和270天重复给药毒性试验中观察到药物对外周免疫系统的抑制作用，在给药结束和恢复期检测到中和抗体。

贝那鲁肽：未披露其免疫毒性试验部分，该药物提交局部刺激性试验中包含豚鼠主动过敏试验，试验结果显示未阴性。

表5 六款药物的非临床试验解析