行业资讯 | FDA如何对境外药品生产现场进行检查？

药品、医疗器械和化妆品企业能否通过FDA的cGMP现场检查，是其在美国市场生存立足的前提条件。顺利通过FDA的检查，将有助于企业在监管机构、患者以及客户前建立信心与公信力；反之，则会影响美国客户对企业的信心，后果放大可能使得企业失去整个美国市场。

因此，学习和了解FDA如何对境外生产现场进行检查，如何有针对性的做好迎检准备工作以及如何掌握陪同和应对FDA检查员现场检查技巧，是企业生存和发展的必备技能。本文将对FDA的监管职能、组织架构、检查流程、检查类型进行全面的解读。

* 备注：本文的药品包括药品、原料药、医疗器械和化妆品。

一、FDA境外检查概述

FDA对境外企业检查的目的是确保在国外加工的药品以及其它准备进口美国的产品合乎法律规范。FDA检查员承担着辨识违规并予以纠正、禁止任何不安全、不合法的产品在美国市场中售卖的任务，FDA还负责外国毒理学实验室和其他参与新药NDA批准前试验的设施，以确保符合良好实验室规范（GLPs）要求。

近年来，伴随着广大患者对药品疗效和安全性要求的意识日益增强，FDA逐渐强化了科学监管的力度，对药品生产GMP检查的安排和执行方式进行了重大改革，打破固有界限，执行按任务要求，将药品审评研究中心（CDER）和监管事务办公室（ORA）及其下辖办事机构进行垂直组合（图1）。在进行对药品生产及其上市申请的审评和现场检查工作中，各职能部门之间相互配合，在现场检查的不同任务阶段，呈现不同的分工，扮演不同的角色，承担不同的职责或责任。在新的运行模式下，CDER和ORA在药品生产上市申请的审评、检查及与之相关的合规检查等诸方面展开合作和工作。

图1与药品生产上市申请的审评和现场检查相关的FDA职能部门

FDA自1955年来一直在进行国际检查，以支持《联邦食品、药品和化妆品法案》。根据1976年《联邦食品、药品和化妆品法案》医疗器械修正案，外国医疗器械和诊断制造商也被纳入了国际检查计划。2012年美国国会通过FDA的安全和创新法案，要求对境外供应商的检查次数频率和美国国内的药厂一样。

上世纪80年代初，我国原料药厂开始向FDA提出申请，开始接受FDA检查。在美国境外供应商中，中国在FDA注册的供应商约为4500家。近年来，我国企业被FDA抽查的概率为2-3%，被抽样量居全球首位。

FDA境外检查由ORA的现场调查部(DFI)与监管事务办公室（ORA）中的区域工作办公室（ORO）共同负责，DFI选择所有参与国际检查的调查员/分析员。DFI的分支机构国际工作处(IBO)负责海外检查的日常运作、全球调配和相关的海外检查计划。IOB由消费者安全专员（CSOs）和项目专家（PSs）组成。FDA的第一个海外办公室在2008年成立于中国北京。

FDA对企业的例行检查一般每两年一次，对于美国境外企业，国际GMP部会预先向企业质量负责人发送检查通知函，注明检查日程和目的。对于美国境内企业，FDA则是采取突击式检查，即在企业毫不知情的情况下进行cGMP现场检查，美国境内企业通常建立有成熟的迎检机制。

2019年8月6日，美国参议院财政委员会主席Chuck Grassley给美国卫生部部长和FDA代理局长致信，对于美国境外制药企业，尤其是印度和中国，建议FDA应突击式检查，取消提前通知。如果检查机制调整，将给境外制造企业带来新的挑战。

每次境外检查时，DFI通常会安排几家企业接受检查（一次国际检查旅行的平均时间是三周）。每次检查所分配的时间因覆盖产品的类型和数量而异。检查非关键产品的生产企业可能比生产技术上更复杂产品（如高风险设备或无菌药物）的企业时间要短。

现场检查时，FDA检查员通常从QA、厂房和设备、原材料、生产线、包装线和实验室等6个职能部门入手，检查企业申报文件与现场文件记录中的数据是否一致、准确、完整和可靠，同时检查该企业的生产全过程中是否遵循cGMP要求。FDA检查员会非常重视影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境以及检验方法等验证。

二、FDA检查理念和精神

FDA秉承的基本原则是，通过高质量、基于科学的工作，以患者为中心，实现FDA管控产品最大程度的合规性，把风险隐患降到最低，保护消费者健康和增强公共卫生安全。

三、FDA现场检查流程

熟悉FDA现场检查流程和要点，对能否顺利通过检查至关重要。下面是FDA检查员对现场检查的流程，企业可以有针对性的准备。至于在检查员来之前，企业需要怎么准备迎检，以及需要做什么工作才可以顺利通过检查，可以参考：

迎接FDA检查需要做什么准备工作？

如何顺利通过FDA现场检查？

现场检查流程示意图

FDA检查员接受检查任务后会从文件管理办公室调取DMF（药物主文件），仔细阅读，熟悉受检企业。

FDA检查员到达公司之后，会先与企业领导见面，说明来企业检查的目的，如，针对某一产品的申报或例行检查；而企业领导要在见面会上向FDA检查员做一个企业简介，如公司历史、设施布局、产品工艺、运行情况、QA和组织结构。

随后，FDA检查员会对现场进行巡视检查，评估企业的设施、人员和操作是否和DMF描述一致。检查员会重点审阅企业的SOPs、抽查近期某批产品的全套批生产和批检验记录，确认产品相关的文件和记录符合GMP和现行法律规范。

DA检查员离开企业前，会召开总结会，告知企业管理层现场检查中发现的问题（FDA 483表格），企业需要在期限内（最好在15个工作日内）做出改进和回复。

检查结束后，FDA检查员向FDA总部递交检查结果的详细报告，由主管部门确认批准后通知企业，请参考：什么是EIR、483表格、警告信？。

能够没有问题一次性通过，值得企业好好庆祝一下。如果被发布483表格，企业一定要坚决整改，并及时回复483表格，参见如何回复483表格，否则因FDA对回复中整改措施不满意而被发布警告信的话，可能对企业当下和未来的发展产生巨大的负面影响，参见被FDA警告信通报后，会有什么后果？

四、检查类型与特点

FDA现场检查可分为4类，批准前检查、批准后检查、例行检查和有因检查。

1、批准前检查:

批准前检查，也叫批准前设施和现场评估：直接支持对药品上市申请的评估，确保申请中提及的生产设施均能按照cGMP要求生产药品，并确保申请材料中提交数据的准确性和完整性。批准前检查在提交药品上市申请的同时开始启动。

生产设施的评估阶段由CDER（药品审评研究中心）主导，ORA（监管事务办公室）参与，在检查阶段则由ORA主导，CDER参与。

CDER在检查前负责对生产设施和申请材料进行评估，选择待检生产设施，制定检查策略；检查结束后，审核检查报告并给出相关意见，酌情发出信息请求函/完整回复函（IR/CR）；对生产设施状况进行监控，并给出相关意见。

ORA则负责排定检查的日程表，主导检查过程，完成检查报告；针对检查结果，必要时，由ORA发出FDA 483表格。

为实施此类检查，FDA组建了跨部门的综合质量评估（IQA）团队。由IQA团队最终对有关上市申请给出质量意见，包括对相关生产设施的评估和检查。关于IQA的角色与职责状况参见下表1，其团队构成情况参见下表2。

表1批准前检查的综合质量评估（IQA）团队职责和任务

表2批准前检查的综合质量评估（IQA）团队组成情况

针对80年代爆发的仿制药丑闻，检查重点通常为批次发布、稳定性及验证实验的结果，确认工厂有能力进行生产（满足生产规模的合格设备、工艺验证等）。检查结果为建议批准或不予批准。如果现场没有经批准的产品，FDA不能发警告信，但FDA将阻止批准该产品，直到解决相关问题，并通过重新检查后确认。

2、批准后检查：

批准后检查类似于批准前检查，也是基于特定的产品，但在申请获得批准后进行。此类检查确保已获批准药品的商业化规模生产工艺符合申请时的承诺和cGMP，主要集中于对生产工艺验证的生命周期和批准后可能发生的任何生产变更上。检查信息可用于更新特定药品的生命周期风险或用于确定相关监管措施。即使认为没必要进行批准前检查的情况，预知的风险变化也可能引发批准后检查。

在审评和批准上市申请后，或者作为审评和批准上市申请的一部分，由IQA团队，或ORA的批准前检查主管与IQA团队沟通后，决定是否需要启动批准后现场检查。

CDER主要负责确定潜在高风险的产品/生产设施，以便检查时覆盖到，CDER还负责准备检查任务；在检查结束后规定期限内出具最终检查报告和展开后续措施。

ORA则负责安排检查日程，制定检查策略，组建检查组实施检查；对检查发现进行讨论，根据需要，可发布FDA 483表格；检查结束后在规定期限内（45天）完成检查报告，并给出初步意见。

3、例行检查：

例行检查，也叫常规检查，此类检查针对的是已上市的处方药、非处方药、上市药品中使用的在制品和原料药生产设施的现场检查，不一定是对特定产品的评估，可以是一种对生产系统的检查。该类检查也称为cGMP检查，目的是为了确定相关生产设施的质量问题和不良趋势，以便FDA制定缓解这些问题的策略。

FDA定期（一般每2年）对生产商进行一次无事先通知（美国境内企业）或事先通知(美国境外企业)的GMP检查。通常不会检查临床现场，除非存在已知问题，例如，临床试验中发生了可能与生产方法有关联的意外死亡。该检查可以覆盖所有的GMP系统，也可能是有限范围的检查。所以会有企业在批准前检查中结果很好，但在下一次的例行检查中发现其GMP系统存在严重缺陷的情况。详情可参阅FDA Inspection Guides网页。

FDA的例行现场检查结果有三种，分别是NAI（No Action Indicated，无需采取整改）、VAI（Voluntary Action Indicated，自愿采取整改）和OAI（Official Action Indicated，强制采取整改）。具体介绍可见什么是EIR、483表格、警告信？

如果检查初始结果为OAI，ORA在检查结束后45天内完成报告和初步分类，提交给OMQ（生产质量办公室）。OMQ进行最终分类，根据首席顾问办公室意见，在随后45天（检查结束后90天）发出决定函，如果检查最终结果为OAI，OMQ或与ORA合作，在3个月内采取适当措施，也就是警告信（具体请参考：被FDA警告信通报，会有什么后果？）。如果OMQ决定不需要OAI，将在40天内通知ORA分类降级，OC（合规办公室）在检查结束后90天内发布FMD-145/决定函。

如果检查结果为NAI或VAI，且不建议采取进一步措施，ORA在检查结束后90天内发布FMD-145/决定函。

4、有因检查：

有因检查是针对新注册人、特定事件或信息而启动的，这些事件或信息会对生产、工厂、工艺或药品的合规性和/或质量带来问题。检查的目的是收集补充信息，以确定已上市产品的质量，并确定是否有必要采取强制措施；也用于调查申报人是否满足其义务，在执行措施之后跟进验证纠正措施。

FDA对特定事件进行针对性检查，如果检查期间发现了其它问题，将会触发对其它方面的检查，一般来说，重点仍是针对特定事件及相关企业对此的回应。

如果发现问题，检查员会发布483表格，并在检查结束时和企业管理层进行讨论。检查后45天内ORA完成检查报告，随后45天内，发起办公室完成最终评估或分类，在6个月内采取后续措施。

四、我们该如何应对？

什么是EIR、483表格、警告信？

被FDA警告信通报，会有什么后果？

如何顺利通过FDA现场检查？

迎接FDA检查需要做什么准备工作？

如何回复483表格？

FDA警告信潜台词解读

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