专家观点 | 历年FDA“突破性疗法”审批分析

FDA目前有4个加速计划项目：优先审查、加速批准、快速通道认定和突破性疗法认定（BTD）。优先审查认定和加速批准通道于1992年生效。快速通道认定于1997年设立。BTD是4个项目中最新的一个，于2012年设立。

为明确包括“突破性疗法认定”等加速评审通道的定义，美国FDA在2013年6月出台了《行业指导原则：治疗严重疾病的化学及生物药加速申请指南》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）。其中，突破性疗法认定（BTD）已经成为FDA加速药物审批上市最有影响力的干预手段，自实施以来BTD受到各方面尤其是药厂的褒奖，下面笔者在这里简要介绍一下它的申请条件、好处、历年审批分析等等。

BTD申请的条件

（1）拟用于治疗严重疾病或病症。

严重疾病或病症判断依据：与对日常功能产生重大影响的发病率有关的疾病或病症。

药品拟用于治疗严重病症：

①旨在以将导致结果改善的方式提高严重病症诊断或检测的诊断性产品。

②旨在改善或预防严重治疗相关副作用的产品（例如接受免疫抑制剂疗法的患者的感染）。

③旨在避免与用于严重病症的现有疗法有关的严重不良反应的产品（例如与现有癌症治疗药品相比，心脏毒性较小的药品）。

（2）具有初步临床数据显示，与现有治疗药品相比，药品可证明在临床上有意义的终点方面有实质性改善。

没有临床数据可以申请吗？基本不行。申请BTD时要求初步临床证据（通常源自于Ⅰ期和Ⅱ期临床试验），显示治疗效果比用于严重病症治疗的现有治疗药品有实质性改善。

证明具有实质性改善的初步临床证据包括：

①新药与现有治疗药品相比，显示更明显或更为重要的相应。

②在对照研究中与现有治疗药品（或历史性对照）的相比，在现有治疗药品基础上增加新药导致更明显或更为重要的响应。

③与现有治疗药品仅治疗疾病症状相比，新药治疗疾病的根本原因，初步临床证据显示疗效显著，在这种情况下，治疗效果是全新的（即现有治疗药品未观察到）。例如，以作为一种疾病根本原因的一个缺陷蛋白为靶向的药物（而现有药品仅治疗疾病症状）。

④新药逆转疾病进程，而对比之下，现有治疗药品仅提供症状改善。

⑤与现有治疗药品相比，在严重不良反应方面，新药具有重要的安全性优势，同时具有类似疗效。

对于“现有治疗药品”的定义，FDA通常将现有治疗药品（以及现有治疗和现有疗法药品）定义为：

①在美国获批或获得许可用于新药的同样适应症。

②与目前美国对该适应症的医疗护理标准相关。

BTD 的好处

BTD具备所有快速通道认定的特征。由于有资质获得BTD的药品也符合快速通道认定的标准，FDA确定适于快速通道认定的标准也可用于认定为BTD的药品。但BTD比Fast Tract更加明确了FDA的职责，缩短了回应的时间，提供更多具体的临床开发建议，比如：

①自Ⅰ期临床试验开始强化对有效率的药品研发计划的指导。FDA将寻求确保被认定为BTD药品的申请人得到及时的咨询和互动沟通，以帮助申请人尽可能有效率地设计和开展研发计划。

②高级审评经理人员介入的组织承诺。FDA的资深审评人员会以密集介入的方式加快BTD药品的研发与审评。FDA会对中期数据分析提供建议；可以在FDA的同意下，设计规模更小，却更具效率的临床试验；定制，设计个性化的临床终点等等。

FDA历年BTD审批分析

目前，BTD由FDA的药品评价和研究中心（以下简称CDER ）与生物制品评价和研究中心（以下简称CBER）这两大机构评定。

笔者分析了这两大机构的BTD相关数据，截止到2021年9月30日，FDA共收到1191件BTD申请，其中授予471件，拒绝572件，撤回136件，另外12件正在审核过程中。这些药物涵盖小分子化学药、抗体、蛋白类、反义寡核苷酸类等。它们治疗多种疾病，尤其是癌症、丙型肝炎和囊性纤维化。

2012年是BTD申请元年，没有大规模的申请和审批活动，仅有2个项目申请，1个得到了批准，另一个被拒绝。

CDER每年接收申请100件左右，批准约为40件；CBER每年接收申请20件左右，批准约为5件。2012-2021年，CDER接受的BTD申请总计1020件，批准416件，拒绝464件，撤回129件；CBER接受的BTD申请总计171件，批准55件，拒绝108件，撤回7件。因为CDER审批化药和生物制品项目，而CBER仅仅处理生物制品的申请，所以无论是从申请总数还是批准个数来看，CDER的处理量都比CBER高不少。

在BTD的审批上，CDER的批准率约为40%，CBER的批准率为32%，整体4成左右的的通过率说明FDA对于BTD的审批还是比较谨慎的。

图1 CDER的数据汇总

图2 CBER的数据汇总

笔者进一步分析BTD获批数对IND受理数的占比率，如下图3，CDER每年接收IND申请1600件左右，去年2020年更是创新高，高达2196件，其中获批BTD的每年约为60件。平均每年仅3.3%的药物获批BTD，说明能实现“突破性治疗”的新药还明显缺少，新药研发能力还需努力提升。

图3 CBER的数据汇总

中美“突破性疗法”对比及小结

去年7月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）首次提出突破性治疗药物审评工作程序，中国版的“突破性疗法”正式问世。笔者简要对比了中美“突破性疗法”的重要内容，如下图4，内容大致相同，其目的都是为了加速开发及审查治疗严重、威胁生命的疾病的新药。目前，已有不少我国自主研发的新药获得中美突破性疗法双重认定，比如，荣昌生物的维迪西妥单抗，万春布林的普那布林等等。希望未来我国会有更多的自主研发药物获得FDA"突破性疗法认定"等国际认可，迈出国际化的一步。