2017至2021年FDA药品质量办公室年报解析：新药审批、现场检查

 

FDA新药审批概况
FDA近五年来审批通过的新药数量如图所示。2017年CDER共审批通过46个新药，有18个以罕见病用药或孤儿药名义获批，占获批总数的39%；2018年审批通过的59中新药中，共有30个获得孤儿药资格认定，占总获批数的50%；2019年审批通过48种新药，其中有21个孤儿药，24个药获优先评审，20种（42%）为First-in-Class （全球首创新药）；2020年FDA依旧延续了这几年重视罕见病的趋势：53种新药中有31种（占58%）被批准用于罕见疾病；2021年CDER共批准了50个新药，其中27个（54%）首创新药，26个（52%）罕见病用药。  

 
为什么新药审批中罕见病用药占比如此之高？
一、药企热衷于选择获批几率更大的治疗领域
治疗罕见病的药物包括：癌症、代谢病、血液病、神经系统疾病和传染病等。由于罕见病“高需求、低满足”的特性，其疗法集FDA审批“宠爱”于一身，例如罕见病用药、优先审评、快速通道和突破性疗法等，均体现了FDA为罕见病用药加速进入市场竭尽所能。
 
二、药企选择紧跟国家政策
在罕见病领域，美国专门制定了《孤儿药法案》，一经孤儿药资格认定后，可以享受一系列激励政策：申请费用减免、企业税收减免（多达临床实验成本的50%）、研究方案协助、七年市场独占、有条件批准、专项研发基金等。
 

FDA检查情况汇总（2017-2021年）

FDA检查主要分为三类：一是批准前的现场检查(Pre—approval Inspection)，即我们通常说的“FDA检查”， 对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查（Biennial）,对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督。
 
针对药品批准前的检查，根据FDA发布的药品质量年报得出，近五年OPQ检查情况如下所示：2017年，参与或领导了304次批准前检查；2018年，进行了119次设施检查。2019年，调查员进行了1258次药品质量监督检查；2020年，进行了562次药品监督检查和有因检查；2021年，进行了47次批准前检查、21次关键任务检查。
 
FDA在现场检查过程中对于企业的不合规或者缺陷问题发布FDA 483表格，也称现场观察报告(Inspectional Observation)。FDA483表格是一份报告，它并不包括检查时有疑问或未发现的缺陷情况。在检查结果时检查员要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，才会可能做出决定是否签发警告信。针对2017年到2021年所有483缺陷报告整理得到以下数据：最近两年由于各种法规的发行以及药监局严格的监督管理，所以在检查后发放的483表格明显减少，也说明药企在药品质量体系方面做得越来越好。

 
 

FDA在检查过程中的常见缺陷问题如下：

 

为了顺利通过FDA现场检查，我们建议企业从如下几个方面入手：

1、防患于然，建立良好的质量管理体系，以患者为中心、以风险管理为原则不断完善和优化
2、认真做好迎检准备工作（具体工作内容参照下文内容）
3、寻求第三方的专业机构进行模拟FDA检查
现场进行有效的应对和沟通：
（1）不能把检查员当作敌人，而是要和检查员保持相同的立场，积极配合，共同努力，就生产和管理方面识别风险，寻找解决方案；
（2）企业和FDA沟通检查计划时，如果有异议，要给出合理的解释，避免引起检查员怀疑产品造假；
（3）企业不得阻止或限制FDA检查员检查其有权检查的区域或文件。另外，不能在合理时间内提供给FDA检查员所需文件和记录，又没有合理解释也会导致怀疑产品造假；
（4）FDA检查员有权拍照和采样取证，无合理理由不得阻止；
（5）企业的接待一定要符合FDA的规章标准，不要以超出级别标准的方式表达好意，避免留下不良印象；
（6）陪同FDA检查员的工作人员的信息传递和协调工作要做好。
5、FDA检查员会在检查结束时会召开会议，向公司管理层提交483表格。该会议非常重要，公司管理层必须参加，并和FDA检查员讨论每个观察项，充分了解观察项是什么及其含义，以便按要求积极进行整改。
 

迎接FDA检查需要做什么准备工作？

1、第一时间将检查的重要性、性质、范围和日期通知管理层和所有员工，组建核心迎检团队，明确分工。
2、FDA通常会提前2～4个月与企业联系，以确认检查日期，但也可能只提前一周从FDA中国办公室发通知。
3、FDA可能会请企业推荐当地酒店，检查员会自付差旅费。企业可以查阅或确认FDA人员旅外的住宿标准，依此推荐最高限额以下的当地酒店，并告诉检查员酒店与企业之间的距离、交通工具的安排。企业千万不要代付检查员的差旅费，也不能支付超出最高限额的部分。
4、如果企业指定翻译的话，翻译员应该具备基本GMP知识，熟知相应词汇以便准确地进行翻译工作，最好能够了解企业质量体系和运营。
5、参加现场检查的每一位员工，包括安保人员，必须清楚自己的角色、责任以及在检查过程中自己的工作，接受严格培训，掌握现场检查必备知识，熟练掌握应答技巧。如果该企业之前做过类似官方检查，参与现场检查的人员都应该了解前次的检查报告、回复和承诺。
 
一般需要安排好以下几个关键人：
①  迎检主管——检查员的主接触人（质量负责人或QA），协调检查；
②  专题专家——专长于某领域，负责回答检查过程中该领域提问；
③  记录员——记录检查的进度、检查员的提问和询问及其处理情况；
④  传递员——将检查室里FDA检查员的询问传达到协调室。
6、安排一个会议室或办公室作为检查室，供FDA检查员与企业管理层代表直接沟通，审核文件资料。办公室里除了桌椅外，应备有电话、计算机和所需办公用品，比如订书机、计算器、纸张、笔、打印机、复印机等，准备好纯净水、咖啡、饮料、水果等。
在检查室附件，找一个房间作为协调室，当FDA检查员审查文件时，相关部门负责人可以在此等待和准备回答提问。
7、企业一定要在检查员到达现场之前做好文件准备工作。
SOPs、组织结构、输入、输出、变更等设计、主生产记录，批生产和批检验记录、验证全套文件、变更控制、培训记录、出口档案，尤其是出口到美国的发货列表、投诉文件、OOS/OOT事件、调查/异常报告、协调方案和现状、实验室调查、环境数据(病虫害防治、环境监测)、供货商管控文件等
8、汇报资料
准备好检查前会议中向FDA检查员汇报内容，包括公司简介、设施布局、生产运行情况、质量保障系统、组织结构图等。检查前会议中，企业可以预先告知可能的影响检查的因素，比如现场正在施工、关键人请假等。
9、现场清洁
现场检查前，尽可能做好厂房设施的清洁维修,证明厂房设施处于良好的状态下
 
延申解读：FDA的现场检查流程示意图

 
 
历史文章：
FDA警告信翻译：cGMP/API/造假
FDA警告信:二甘醇污染、拒绝检查
FDA批准药物CAR-T的CMC合规问题解析
细胞治疗产品的CMC与483合规问题分析
细胞治疗产品的CMC质量控制分析
CAR-T药物生产流程与质量控制要求
6个FDA上市CAR-T药物的BLA审评复盘与技术要点分析
 
 
 

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    目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。

公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性

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