6个细胞药物FDA上市BLA审评解析

细胞治疗较传统化药治疗具有突破性疗效、低副作用和长疗效性的明显优势，一经面世便具有革新医学认识和拓宽临床应用的重大意义，成为了现今生物医药研发的热门赛道之一。然而，不可忽视的是，细胞治疗产品的开发也因其特殊性面临重重挑战，例如关键质量属性的确定和变化、供体不同或工艺不同造成的产品异质性以及患者疾病微环境引起的治疗异质性等。同样，细胞治疗产品的申报上市也正迎接着如何评定产品一致性、如何界定潜在毒性可控等的监管问题。

本文汇总了6款FDA已上市细胞药物的BLA审评信息，分别从审评时间、非临床要点、临床要点和常见问题4个方面展开解析，望能为细胞治疗的发展提供审评视角的分析信息。

产品基本信息

目前，已获FDA批准正式上市的六款细胞治疗药物分别是PROVENGE、LAVIV、GINTUIT、MACI、STRATAGRAFT和RETHYMIC。这六款药物多数用于人体组织缺损的修复，PROVENGE则是首款获批上市的抗肿瘤治疗用疫苗。

审评重要时间点

这几款细胞治疗产品适应症类型差异较大，因此在审评用时长也有较大的不同。从第一次提交BLA开始计算，第一个适应症获批用时最快的耗时10个月，最慢的则是将近4年。

六款产品中的四款都因为不同的原因BLA受挫：PROVENGE和LAVIV主要是因为临床疗效不被认可、许可前检查的突出问题没有解决以及其他一些稳定性、工艺验证、方法验证等CMC方面的问题；GINTUIT主要是因为FDA认为该药物的口腔内使用剂型不归CDRH管而归CBER管，拒绝了申请人的PMA，申请人又花费1年多时间准备BLA。STRATAGRAFT的审评超期完成则是因为FDA由于疫情原因无法完成许可前检查。RETHYMIC的问题比较突出，是因为CMC变更后缺少一致性评估数据（导致变更前进行的Ⅲ期临床的有效性和安全性数据不能用于制造变更后的药物的申请）、许可前检查的问题没有解决以及其他一些稳定性、方法验证等CMC方面的问题而被拒绝BLA，这再次说明Ⅲ期临床试验使用与拟上市产品生产工艺、质量指标及生产规模和场地一致的样品的重要性。

药企在IND获批和进行临床试验后，应当尽量避免对药物制造工艺和控制流程进行大幅更改，否则，极有可能因一致性证据不足导致需要重新申报IND或需要重新进行临床试验。

非临床要点

由于细胞治疗产品的特殊性，非临床研究着重关注分布/迁移/归巢、免疫原性/毒性、致瘤性/致癌性，遗传毒性、局部耐受性、生物相容性等方面。同时，考虑到人源细胞对于动物而言是异源性的，需要建立不同于传统非临床研究的评价方法和体系，针对产品特性拓宽非临床设计思路。6款细胞治疗产品的非临床信息如下表所示。

临床要点

（一）临床药理

临床药理部分主要介绍了各产品的作用机制。其中，PROVENGE和LAVIV的公开资料未揭露其作用机制。另外，GINTUIT的作用机制也尚未清楚。

（二）临床结论

严谨科学的临床试验对保障受试者安全，产生可靠的临床试验数据至关重要。鉴于细胞治疗产品特殊的生物学特性，在临床研究中，需要采取不同于其他药物的的临床试验整体策略，要特别考虑受试者保护和临床安全性。因此，在临床方案设计中需考虑细胞治疗产品的特有性质。这6款产品均进行了较多临床研究来验证其有效性和安全性。具体情况如下表所示。