3个基因药物FDA上市BLA审评解析

 

基因疗法的设想早在1972年就已出现，广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物与RNA药物。经过数十年的坎坷发展，全球第一个基因治疗产品“今又生”于2003年在中国获批上市。目前，全球符合上述广义基因治疗药物定义的已上市药物有38个（不含疫苗产品）。根据FDA官网的介绍，基因治疗药物包括基因治疗载体产品（质粒DNA、病毒载体、细菌载体）、人类基因编辑技术、基因修饰细胞药物这几类，由FDA生物制剂评估和研究中心（CBER）监管的生物产品，其中不含寡核苷酸类产品。目前，FDA已批准6个CAR-T药物和3个基于病毒载体的药物此前，本号曾发表过CAR-T药物的整理汇总，详见6个细胞药物FDA上市BLA审评解析。本文所整理的包括FDA批准的2个基于AAV载体的药物和1个溶瘤病毒药物。
这3款药物的适应症如下图所示：

 
其中，Zolgensma是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案。该药物的上市开启了脊髓性肌萎缩症治疗新的一页，是一项里程碑式的进展。
审评重要时间点
这3个基因治疗药物均获批多项加速审批通道。其中，获得快速通道认定的药物可以选择以滚动递交的形式递交申报资料，即分阶段分模块递交，这种方式可以一定程度上缩短审评耗时。关于生产PAS的补充申请审评时限为4个月，其余补充申请的审评时限是6个月，因此许多企业会选择先以罕见病适应症上市然后补充申请拓宽适应症的申请策略。
另外，安进提交的CMC修正案被FDA认定为重大修订，并因此导致Imlygic审查完成的时间延后了三个月。

 
非临床研究
这几款药物进行的药理学研究总体上因适应症而异。总的来说，作用机制涉及与疾病环境相互作用的药物，采用疾病模型动物可能更适当；其余基因治疗药物，考虑到免疫排斥反应及细胞和/或转基因的种属特异性，采用免疫缺陷动物、转基因动物或采用同源替代产品作为受试物可能更恰当。
生物制剂的安全药理学研究通常通过在毒理学研究中对大动物进行相关指标的监控进行，不需要单独进行研究。
生物制剂的PK研究通常选择在概念验证试验和/或毒理学试验中伴随进行，如果前期研究或既往经验不能帮助确定药物分布情况，可能导致影响毒理学试验方案设计，则也可以在相关种属中进行生物分布的研究。
Zolgensma没有进行重复给药毒性研究，考虑到其拟定的给药方案为单次静脉注射，FDA认为这是可以接受的。
由于已发表文献中表明rAAV载体随机整合频率低，且在已进行的研究中表明载体系统暴露有限或缺乏遗传毒性，因此两款基于AAV载体的药物没有进行遗传毒性研究。
由于已有的非临床研究中没有证据证明给药导致细胞异常增殖，也没有证据表明受试者在临床使用药物后形成肿瘤，同时，尽管在wtAAV2中观察到与已知致癌基因的克隆整合，但目前还没有证据证明这种插入性突变可能与重组AAV2载体和AAV9载体相关。因此，两款基于AAV载体的药物没有进行致癌性/致瘤性研究。
Imlygic则是考虑到药物的特性和患者群体而没有进行免疫原性、遗传毒性和致癌性/致瘤性研究。
Zolgensma的目标患者群体性发育不成熟，同时非临床研究结果显示，AAV载体DNA水平和转导基因表达水平在性腺中都相对较低，因此FDA同意豁免DART研究。
Luxturna的BD数据显示其视网膜下给药与有限的系统分布有关，且给药后没有在性腺中检测到药物存在。同时，wtAAV2对生殖细胞影响相关的基因序列在重组AAV2载体中不存在。综合以上信息，FDA赞同Luxturna不需要进行DART研究。

 
临床要点
（一）临床药理
临床药理部分主要介绍了各产品的作用机制和药代动力学。其中，Luxturna的公开资料未揭露其作用机制。另外，Imlygic的作用机制也尚未清楚。药代动力学部分，均显示出其吸收、分布、排泄等特征，具体情况如下表所示。

 
（二）临床结论
在临床研究中，由于基因治疗产品特殊的生物学特性，往往会遇到许多挑战，这需要企业采取不同于其他药物的的临床试验整体策略，考虑产品的特有性质，特别是需要考虑受试者保护和临床安全性。公开资料显示，这3款产品均进行了至少2项临床研究来验证其有效性和安全性。具体情况如下表所示。

 
常见问题
本文按照CMC、非临床、临床等方面总结了BLA审查过程中的常见问题。

 

 

历史文章：
溶瘤病毒药物的质量研究与研发进展
6个细胞药物FDA上市BLA审评解析
FDA上市mRNA药物BLA审评解析
mRNA产品的CMC解读
细胞治疗产品的CMC与483合规问题分析
细胞治疗产品的CMC质量控制分析
CAR-T药物生产流程与质量控制要求
6个FDA上市CAR-T药物的BLA审评复盘与技术要点分析
 
 

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