全球5款AAV基因治疗药物的CMC要点汇总

近日，上海天泽云泰生物公司自主研发的AAV基因治疗产品VGR-R01的IND申请获CDE网站公示，该药物针对由CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性（BCD）患者而研发，是全球范围内首个针对该适应症而申请新药临床试验的治疗性药物，这已经是该公司今年第二款IND获批的AAV产品了。

随着GT领域陆续的技术突破和获批上市，作为基因治疗的重要技术之一的腺相关病毒(AAV)载体疗法也成为药企突破创新的重要布局点。仅今年，就有2款AAV药物在欧盟获批上市。

一、概念

腺相关病毒（AAV）属于细小病毒科，单链DNA病毒。经过改造的腺相关病毒被广泛应用在动物水平的基因表达和基因治疗中。腺相关病毒是迄今为止发现的一种结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，通常需要在其他病毒（如腺病毒、单纯疱疹病毒等）的辅助下才会产生感染，生成子代病毒。

二、已上市产品汇总

截止到目前，全球范围内已上市的AAV基因治疗产品共有5款（包括已退市的Glybera），其中由EMA批准的全球第一款AAV药物Glybera已于2017年退市，其退市原因可能与当时的定价太高、市场需求受限两大因素有关。直至2017年FDA才第一次批准AAV基因治疗药物上市，并且之后在2019年批准上市了价格高达2百多万美元的 “史上最贵疗法” Zolgensma。而在今年，欧盟也批准了2款AAV产品，极大地推进该领域的发展。

三、国内外研发进展

以AAV检索Clinicaltrials.gov 数据库，排除暂停、终止、撤回、已完成和未知状态的试验，共有169项在研项目，适应症多为血友病与眼部疾病，可能是由于这两个方向已有获批先例，成功性相对较高。

下表是目前国内外AAV基因治疗药物研究进展较快的部分药企。

四、案例解读

下表是根据FDA与EMA公开的上市产品信息整理所得，可以看到对于AAV基因治疗药物而言，关键质量检测除一般特性外，包括鉴别、效价、纯度和安全性这几大方面。其中针对AAV产品的特异性检测项为衣壳完整性与感染滴度，在放行检测上常包括衣壳鉴别、空壳率、滴度检测。而安全性检测则包括无菌、微生物、支原体、内毒素等。

另外文件中还提及AAV药物的建库问题，FDA与EMA均要求建立两级细胞库（MCB/WCB），其特性需符合ICH Q5A、Q5D与各国药典要求，对于细胞库、菌库的来源、历史、传代需清晰可溯源。商业化生产的质粒需在GMP条件下进行。

小结：

虽然AAV基因治疗领域目前进行得如火如荼，但其安全性也一直受到质疑。FDA于2021年9月2日曾召开专家委员会议对AAV基因治疗药物的安全性进行讨论。从目前已知的严重不良事件中，AAV基因治疗药物的临床试验毒性就涉及到了肝毒性、TMA与神经毒性，并且还有潜在的致癌风险。这就启示着后续研究者需要在研发早期就对这些问题加以注意，让专家尽早介入，采取更新和更标准化的手段来检测AAV对基因组的改变。