细胞药物RETHYMIC被FDA退审解密

在治疗某些癌症、遗传病、免疫系统疾病等等时，免疫细胞疗法和干细胞疗法已经拯救了众多患者的生命（详情可查阅科志康公众号的历史文章）。而遇到外伤或运动系统伤病，例如严重烧伤、膝关节损伤等疾病时，就是组织工程产品大显身手的时刻。

·什么是组织工程？

组织工程借助细胞学、工程学、材料学等方法，综合使用适当的材料、细胞及生物活性分子，搭建出有功能的组织模拟物，用来恢复或改善组织、器官的功能。组织工程产品主要包括含有成纤维细胞、软骨细胞等类型细胞的组织支架或移植物，是将体外培养扩增的、具有特定生物学功能的细胞与材料进行组合，形成细胞——材料复合物再植入体内，修复或者部分修复受损器官的功能。

·RETHYMIC审评历程

Rethymic是美国批准的第一个胸腺组织产品，由人同种异体（供体来源）的胸腺组织形组成，胸腺组织经过处理和培养，然后植入患者体内，以帮助无胸腺患者重建免疫(提高免疫功能)，剂量由患者定制，根据Rethymic切片的表面积和患者的体表面积确定。然而，Rethymic的BLA申请并非一帆风顺，2019年12月4日，FDA就制造问题对该疗法发出了完整的回应函（CRL）。基于CRL中的问题，申请人进行了长达一年多的整改，致使初次递交BLA申请到成功上市耗费1年又10个月。

·RETHYMIC的退审解密

RETHYMIC由于 CMC变更后缺少一致性评估数据（导致变更前进行的Ⅲ期临床的有效性和安全性数据不能用于制造变更后的药物的申请）、许可前检查的问题没有解决以及其他一些稳定性、方法验证等CMC方面的问题而被拒绝BLA，收到CRL（见下表）。

·RETHYMIC的解决措施

1、申请人改进了产品关键质量标准中的组织学分析，并制定和实施SOP来记录这些程序，2、对产品的质量检测进行了修订，在生产过程中进一步重复组织学测试，在发布后的4天内进行，实施了额外的过程中控制测试，以便在使用免疫抑制剂对病人进行调理之前提供更大的保证。

3、提供了额外的信息和支持性数据，以证明源材料的保留时间和条件以及最终产品的有效期。

4、提供了额外的支持性数据，以证明用预定的容器和封闭系统运输产品的能力。

5、提供了额外的支持性数据，以证明在保持产品无菌性的同时，能够以预定的容器和封闭系统运输产品。

·小结

通过对RETHYMIC的退审解读，可见在临床试验期间应尽量避免对药物制造工艺和控制流程进行大幅更改，否则，极有可能因为一致性研究不够充分而遭到监管部门的不通过，又需要耗费大量时间和金钱去进行质量研究。其次，药学变更往往不是独立发生的。例如，生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更等。总体上可按照技术要求较高的变更类别开展相关变更支持性研究工作，并关注多项变更可能的叠加影响，尽量避免在关键临床阶段发生变更。

历史文章：

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