ADC药物Trodelvy被FDA退审发补原因深度解析

2月24日，第一三共与astrazeneca联合开发的抗体偶联药物Enhertu（注射用德曲妥珠单抗）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市；

2月27日，科伦博泰宣布其自研Nectin-4 ADC新药SKB410获批在国内开展临床试验；

3月27日，智康弘义独家开发的新一代靶向CDH3的ADC药物BC3195通过NMPA临床默示许可；

4月17日，同宜药业的小分子偶联体药物CBP-1019获NMPA临床试验默示许可；

4月21日，石药集团宣布其ADC在研药物SYS6010经NMPA获批开展临床；

截至目前，NMPA已批准多款ADC药物的临床试验与上市申请，其中不乏自主研发的产品。以ADC检索Clinicaltrials.gov 数据库，排除暂停、终止、撤回、已完成和未知状态，进入临床试验阶段的项目共有440项，且适应症多为实体瘤。

相较于其它类药物，以往的ADC审评时间更短，速度更快。FDA批准的ADC药物审评时限大多为4~8个月，国内今年新批准的Enhertu从去年3月份递交申请到获批，也用时不到1年。得益于这种“高性价比”，国内外不少企业也相继布局该领域，推动ADC药物的高速发展。下表是部分药企的ADC药物在研进展。

到目前，全球已获批15款ADC药物，成功的案例固然值得借鉴，但失败的经验同样也值得探讨学习规避风险。因此科志康对Trodelvy这款曾遭FDA退审，后又重新递交成功上市并引入国内的ADC药物的审评资料进行整理解析，希望能与大家交流学习。

Trodelvy审评历程

Trodelvy是全球首个获批的靶向 TROP-2 的 ADC 药物，用于治疗先前已接受过至少两种疗法治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者。它也是FDA批准的13款ADC药物中曾遭遇退审的唯一一款产品。

它于2018年5月份初次递交BLA申请，但在对Immunomedics Inc.（申请人和hRS7 抗体中间体的生产商）的许可前检查中，发现其常规生产规范和整体质量管理体系很差，不遵循GMP要求，导致在建立良好控制的工艺方面存在重大缺陷，因此FDA于2019.1.17向Immunomedics Inc.发布CRL。

Trodelvy退审原因

尽管FDA公布的CRL文件遮盖过多，但结合其审评报告以及FDA对Immunomedics的2份483表，也能窥见一二。由于Immunomedics兼具申请人与原料药中间体生产商的职责，因此FDA对其进行了两次检查，其缺陷如下表所示。

为回应CRL，Immunomedics花费10个月的时间对整体质量管理体系、生产工艺和控制以及分析方法（包括细胞结合和细胞毒性分析）进行了改进。从审评报告中可得知，Immunomedics重新生产了新的工艺验证批，并对DS与中间体的许多分析方法进行了重新验证和转移，还提供了额外的批分析，稳定性和病毒去除数据信息。对于抗体与连接子的结合活性检测方法也进行了优化和验证。

关于CRL中所提及的“hRS7 抗体中间体和IMMU-132 DP运输验证信息不充分”，FDA是建议对比运输前后同一批次的产品质量数据来进行评估，支持验证所有运输路线、运输方式和商业化用途的运输容器。从后续的顺利申请递交结果来看，该问题得到了充分解决。

小结：

从Trodelvy的退审经历来看，质量作为药企的生存根本所受到的重视越来越突出，影响药品质量的风险事无大小，方方面面都需要考虑到。如何面对飞行检查，如何与国际接轨实现产品走进国际市场，这些都需要从夯实的质量管理体系开始。对于检测药品杂质的分析方法，在研发阶段就要随着对药物认识的不断加深进行数据积累，不断优化，保证其准确性和可靠性。同时药品运输也不可马虎，需要通过运输验证来保证药品的安全运输，应考虑产品运输过程中可能出现的最差情况，同时根据产品特性考察运输过程中产品是否有泄漏、破损等因素。总而言之，药品的上市之路任重而道远，以史为鉴，砥砺前行。

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