造血干细胞药物OMISIRGE在FDA上市审评复盘

2023年4月18日，FDA批准了一款新的细胞治疗产品——OMISIRGE，这是一种经实质性改造的脐带血来源异体造血祖细胞，适用于12岁及以上患有血液系统恶性肿瘤的成人和儿童患者，这些患者计划在清髓后进行脐带血移植，以减少中性粒细胞恢复的时间和感染的发生。

做为FDA批准的第一款走过传统新药研发“长征路”的干细胞产品，也是第一个根据Ⅲ期临床研究结果获批的同种异体干细胞移植疗法，OMISIRGE的获批无疑是造血干细胞疗法的重大进展。

申报历程

OMISIRGE并不是FDA批准的第一个干细胞产品，2011年-2018年间，FDA已批准过8款脐带血来源异体造血干细胞疗法，用于为遗传性、获得性或清髓性治疗引起的影响造血系统的疾病患者进行造血和免疫重建。与本次批准的OMISIRGE不同的是，这些脐带血造血干细胞符合干预最小化标准¹，根据FDA发布的指南²，这些产品不需要进行非临床研究即可提交IND申请，在申请BLA时可能也不需要提交由临床试验而来的人体数据（下图中已上市的8款HPC脐带血产品均通过真实世界证据支持上市申请）。

1：FDA对于细胞干预最小化的定义可见2017年指南Regulatory Consideration for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue‐Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use

2：可在本公众号搜索FDA指南查看中文翻译版，或在FDA搜索Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic and Immunologic Reconstitution in Patients with Disorders Affecting the Hematopoietic System查看原版

OMISIRGE获得了突破性疗法和优先审评两项加速审评通道认定，整个申报审评历时13年，远长于HPC脐带血产品和CAR-T产品。细胞来源、类型、操作程度等风险因素的差异以及目标患者群体对药物风险-获益可接受程度的不同都会影响监管部门对药物安全性风险的评价，FDA对OMISIRGE与其他已批准细胞治疗产品的要求差异就体现了这点。

由于FDA原始申请资料中包含的临床数据不足以使审查小组独立地确认疗效和安全性结果，申请人在2022年11月15日提交了大量新的临床研究数据，这些补充资料被确定为重大修订，并导致审评时限延长了3个月。

OMISIRGE原定的临床主要终点是中性粒细胞（neutrophil ，ANC）定植（engraftment）时间，但审评员认为“中性粒细胞定植（neutrophil engraftment）”一词是不精准的，建议使用ANC恢复和感染发生率作为疗效主要依据，并认为42天ANC恢复率、ANC恢复中位时间可以部分反应受试者的临床益处。值得注意的是，42天ANC恢复率和ANC恢复中位时间同样属于FDA之前批准的8款HPC脐带血产品的临床主要终点评价指标，而OMISIRGEⅢ期临床试验对照组也选择的是未操作脐带血单位。

非临床研究要点

此前FDA获批的8款HPC脐带血产品，非临床数据只包括啮齿类Ⅲ段生殖试验，考察细胞冻存液成分DMSO（二甲基亚砜）对胚胎-胎儿发育的不良影响。

相比之下，OMISIRGE提交了较为完整的非临床研究包。

OMISIRGE在IND前完成的体内药效学研究包括NRD-050、NRD-053、NRD-054三项，分别关注细胞组成对疗效的影响、剂量-药效关系、造模方法和小鼠品系的选择。烟酰胺培养对造血干细胞体内命运（迁移、定植、归巢能力）及细胞特性（造血重建能力）的影响分别在体外和体内试验中进行了研究。

OMISIRGE在临床试验期间补充进行的药理学试验包括更换烟酰胺供应商后进行的桥接优化试验等。

非临床药效研究作为各国药监部门制订法规指南的一片“荒漠”，只有抗肿瘤、软骨修复等少数适应症有对应指导原则发布。而临床前药效学证据往往是申请人继续推进项目的主要动力。因此，申请人主动探究解决非临床药效研究的两个核心问题，即体内/体外模型上的有效性和作用机制的证明，也是对自身的负责。经体外操作的细胞治疗产品，往往需要和未经操作的细胞进行药效、安全性等的比较。

作为细胞治疗产品，OMISIRGE的非临床药代动力学研究关注给药后细胞的体内分布、迁移、归巢、存续和消亡。

OMISIRGE进行了单次给药毒性伴随生物分布研究、分子细胞遗传学分析染色体和基因组异常的一共4项安评研究。

OMISIRGE没有进行生殖和发育毒性研究，因为在一般毒理试验中，没有发现与试验品有关的生殖器官毒性。此外，干细胞移植前需要进行的清髓等预先处理，可能会对男性和女性的生殖功能产生不利的、不可逆转的影响。因此孕妇通常不会被允许接收造血干细胞移植手术。

OMISIRGE没有也进行致癌性/致瘤性研究。在一般毒理学研究中没有发现具体的致瘤性或致癌性问题，基于对产品已知特性的了解和已有临床安全性数据的评估，也不认为进行非临床致瘤性/致癌性试验是必须的。

非临床研究存在问题

FDA在审评报告中指出，OMISIRGE提交的非临床报告中存在一些疏漏，这些不足之处可能使得试验结果难以被解释。

1.申请人声称一些体内POC研究是在GLP条件下进行的。然而，在这些研究报告中，缺少一些符合GLP要求的试验报告中必须有的信息。例如，质量保证（QA）声明、GLP试验机构信息和偏离报告。此外还缺少一些GLP报告的基本内容，如研究动物的基线或生存期体重、研究动物的年龄、动物随机入组的信息等。这些信息的缺失会增加对报告结果真实性的怀疑。

2.在报告中，申请人交替使用"定植"、"归巢效率 "和 "BM归巢 "等术语描述小鼠骨髓中人类细胞的百分比。这会使审评人员需要花费更多时间在梳理定义上。

3.对照组的剂量水平仅有供试品组的一半，使得对组间结果的比较不可信。

4.在解剖并进行组织/器官取样前，没有进行灌洗，导致组织样本被血液中存留的供试品污染，测得结果不准确。

5.在对供试品进行分子细胞遗传学分析时，没有同时对来自同一脐带血单元的未操作细胞进行检测，审评员认为这使得该细胞系背景染色体异常水平缺失，从而使试验结果难以解释。

6.在正式毒理试验中小鼠非计划死亡的发生率高于所有POC研究，由于出现的不良反应与辐照处理的症状一致，且没有观察到供试品组和对照组在不良反应发生率和存活率上存在统计学显著差异，申请人将此归因于辐照处理的影响。审评员认为很难解释为什么相比于历史数据，正式毒理试验的小鼠对辐照更敏感。

小结

总得来说，监管部门对细胞治疗产品的有效性和安全性风险考虑取决于细胞类型及临床用途，不同的细胞治疗产品，由于来源、类型、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产过程中的污染和/或交叉污染的防控措施等的不同，在制备及使用过程中可能会给患者带来不同程度的风险。申请人应当不断对各种风险因素进行分析评估，并将评估结果应用于药学研究、非临床研究和临床研究的设计和实施上。

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