特利加压素在美耗时13年获批过程分析

2022年9月14日FDA批准特利加压素（terlipressin，英文商品名Terlivaz）上市。Terlivaz是一种合成的12个氨基酸的加压素类似物，是全球首个获FDA批准用于改善伴肾功能快速降低的肝肾综合征成人患者（HRS1^*）的肾功能。该药最初由Ferring（辉凌药业）开发，最早于1981年在德国上市，2003年在中国上市。为何该药已在美国以外的国家地区上市几十年，在美国获得优先审查、快速通道（2005年4月15日授予）以及孤儿药称号（2004年10月29日授予）等一系列加速审评和激励措施，依然直至2022年9月才被FDA批准？笔者下面根据FDA披露的申报资料一探其中缘由。

Terlivaz在美申请NDA时，已在德国上市20多年，FDA公开资料中未提供非临床研究总结。药理学/毒理学评审员认为Terlivaz算血管加压素的前药，建议该药活性成分的既定药理学类别（EPC）为血管加压素受体激动剂。Terlivaz与精氨酸血管加压素（Vasostrict，NDA 204485）的不同之处在于，在精氨酸加压素分子的第8位用赖氨酸取代精氨酸，并在氨基末端添加了三个甘氨基残基。在内皮肽酶切割N-三甘醇残基后，Terlivaz在循环中转化为赖氨酸加压素，并缓慢释放，通过与加压素相同的受体V1R（血管收缩）和V2R（抗利尿）发挥作用，但半衰期更长。

Terlivaz上市申请NDA 022231最初于2008年5月27日滚动提交（2009年5月1日完成），主要依据为临床研究OT-0401的结果，一项随机安慰剂对照试验，在2004年9月至2006年8月期间招募了112名HRS1受试者。由于本研究未达到其预先指定的主要终点（第14天HRS1逆转存活率），申请人Orphan Therapeutics于2009年11月4日收到一封完整回复函（CRL^**），内容涉及产品质量问题、设施检查问题，以及安全性和有效性的额外临床试验要求，至少要进行一项额外的、充分的且受控良好的研究，证明静脉注射Terlivaz治疗HRS1的有效性和安全性。这项研究需要使用预先指定的终点和分析计划，并取得临床显著结果（即p<0.05）。

为了解决CRL中临床问题，申请人开展了REVERSE试验，一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在2010年10月至2013年5月期间招募了196名HRS1受试者。该研究也未能达到其主要终点（即证实HRS1逆转）。

尽管如此，申请人Ikaria于2015年4月重新提交了NDA。2015年5月，FDA发布确认不完整的回复函，指出申请人未能解决原CRL中提到的缺陷。申请人提议对同一适应症再开展一项研究。在2015年9月11日的A类会议和2015年10月1日的电话会议上对新方案设计，特别是主要终点和统计分析计划进行了讨论。尽管OT-0401和REVERSE都没有达到其预先设定的主要终点，但在这两项研究中，随机接受Terlivaz治疗受试者的成功率在数字上都高于安慰剂。FDA此前表示这些研究可能提供疗效的支持性证据，于2016年4月20日发布特殊方案评估（SPA）同意函，要求对题为“一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究，以确认Terlivaz对HRS1受试者的疗效和安全性（CONFIRM试验）” MNK 19013058方案进行SPA。假设新临床试验进行良好且成功，使用预定终点和分析计划，在p<0.05时，提供数据解决CRL提到的缺陷。

CONFIRM试验于2016年7月至2019年7月期间进行。受试者需要在获得验证的HRS逆转后，在没有肾脏替代治疗（RRT）的情况下存活至少10天以达到主要终点。该试验达到了主要终点，Terlivaz组的58/199名患者（29%）获得了验证的HRS逆转，而安慰剂组的16/101名患者（16%）有应答（p=0.012）。

2019年10月21日召开pre-NDA会议，申请人Mallinckrodt Pharmaceuticals提交CONFIRM的最新结果，FDA确定CONFIRM可以满足2009年CRL的要求。申请人于2020年3月12日再次提交上市申请（第2类重新提交^***）。咨询委员会于2020年7月15日举行会议，以8比7投票赞成批准Terlivaz 【处方药使用费法案（PDUFA）的目标日期为2020年9月12日】。

然而，申请人于2020年9月11日收到第二份CRL，FDA风险管理部（DRM）表示无法确定Terlivaz的获益大于风险。虽然与单独使用白蛋白相比，Terlivaz联合白蛋白治疗HRS1可改善肾功能。但Terlivaz治疗患者中，与液体超负荷和呼吸衰竭相关的死亡和严重不良事件（SAE）更多。申请人提出的风险缓解策略之前未经测试，尚不清楚拟议干预措施能否充分缓解风险。此外，拟议干预措施对产品疗效影响也尚不清楚，需要进行充分且控制良好的研究，证明可接受的风险收益概况，以及保证风险缓解策略不会对产品疗效产生不利影响。

申请人于2021年8月18日提交了一份第2类重新提交，包括重新分析CONFIRM研究中的缓解人群以支持可接受的风险收益概况，以及包括严重或致命呼吸衰竭风险的黑框警告的标签更新，FDA对此表示同意。

2022年2月18日，申请人收到了关于设施检查问题的第三份CRL。FDA药品质量办公室审查小组OPQ就原料药、制剂和微生物质量对NDA 022231进行了评估，确定其符合所有适用标准，但生产和设施评估发现未解决的质量问题。具体而言，FDA在先前检查中发现cGMP缺陷，对标签和二次包装设施提出拒绝建议。申请人撤回该设施，然后提交作为二次包装设施，但后一个设施尚未准备好进行检查，导致FDA对该设施提出拒绝建议。

申请人于2022年6月9日提交一份支持性文件作为第2类重新提交。除了提交新的标签/二次包装设施供审查外，还提交了包含该药品的加速、短期和使用期稳定性数据的文件（这些数据不是新的，而是对先前提交和审查的稳定性数据的整合，以支持Terlivaz产品的有效期和使用期）。3个月后Terlivaz终于获批上市。

笔者总结：特利加压素耗时13年才获批的主要原因是首个临床研究结果无法令FDA满意，提出了额外临床试验要求，第二个临床试验耗时3年未达到主要终点，第三个临床试验耗时3年达到主要终点后又因为临床风险收益问题和设施检查问题花费2年才解决获批。FDA虽然以创新药上市审评速度快闻名（2019年中位批准时间为243个日历日），但FDA并不会因此降低对支持上市药品临床研究和GMP生产的要求，从Terlivaz历时13年的获批过程中可见一斑。

* HRS代表严重失代偿性肝损伤引起的一系列肾功能下降的终末期，该损伤已导致门静脉高压、内脏血管舒张和代偿性肾血管收缩。HRS分为快速发展的急性肾损伤，HRS 1型（HRS1），或缓慢进展的慢性肾脏疾病，HRS 2型（HRS2）。一般来说，HRS1和HRS2的预后非常差，根据MELD评分，中位生存期分别为1个月（HRS1）和3-11个月(HRS2)。在晚期肝病患者中，给予血管加压素及其类似物可以减少内脏血管舒张，导致平均动脉压升高、血浆肾素活性降低和肾血流量增加。由于这些益处，血管加压素类似物被认为是HRS1的潜在治疗方式，但加压素与肠梗死和心律失常等高并发症发生率有关。

** CRL：FDA给申请人的书面信函，通常描述FDA在NDA或ANDA中发现的所有缺陷，这些缺陷必须得到令人满意的解决才能获得批准。

*** 第2类重新提交：指收到CRL后，重新提交NDA或有效性补充申请，包含“第1类重新提交”定义中未规定的项目，包括需要提交给咨询委员会的项目。任何需要重新检查的提交都被视为第2类重新提交。

第1类重新提交：指收到CRL后，重新提交NDA或有效性补充申请，包含以下一项或多项内容：最终打印标签、标签草案、特定安全性更新、支持临时或最终有效期的稳定性更新、进行上市后研究的承诺（包括此类研究的提案），试验验证数据、用于支持批准的最新批次的最终放行测试、对少量先前提交数据的重分析以及其他相对次要的信息。

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