国内首款上市ADC药物Kadcyla审评报告CMC研究要点解读

 
2023年5月11日，四川科伦药业股份有限公司宣布，其控股子公司科伦博泰自主研发的创新药注射用A166的上市申请已获得国家药监局（NMPA）受理。该药适应既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
 
6月15日，官网公示科伦博泰登记了一项注射用A166（trastuzumab botidotin）对比注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的随机、开放、对照、多中心III期临床试验，意味着A166正式向国内首款上市也是全球首款HER2 ADC药物Kadcyla进行头对头挑战。
Kadcyla由罗氏旗下Genentech开发，属于第二代ADC，采用人源化抗体以及更有效的细胞毒药物，既降低免疫原性同时提升毒性药物活性。它是靶向HER2的抗体药物偶联物，由人源化IgG1曲妥珠单抗，通过MCC连接子，与DM1偶联而成。目前Kadcyla已获得NMPA、FDA、EMA、PMDA多家机构批准，接下来笔者将针对FDA以及EMA的审评报告解读机构对重点关注的CMC问题。

 
 
FDA审评报告CMC解读
在审评报告中，FDA对Genentech递交的材料进行审查发现存在明显的CMC问题。
（1）小分子药物涉及到原料药生产设施问题；
（2）对中间体供应商罗氏Penzber进行审查发现缺乏运输验证以及冻融验证；
（3）内毒素掩蔽效应以及缺乏有效的方法测定最终储存在玻璃瓶内产品内毒素；
（4）生产设施清洁验证不足。
针对上述问题，FDA对Genentech给出以下建议：
（1）生产设施审查出现的生产质量解决方案：
·针对原料药和制剂的生产和包装的所有阶段进行材料相容性风险评估；
·解决■问题；
·在DM1中间体供应商的验收和放行标准当中应当具备一项有明确验收标准的■检测方法
（2）微生物方面：
·进行内毒素含量测定以及回收率研究
·使用Genentech开发验证过的转移染料方法进行研究，以确认容器密封完整性的填充和卷曲条件
·使用加标内毒素的药品评估内毒素掩蔽效应的风险
·若评估出制剂发现掩蔽效应，需开发另一种替代方法测定制剂中内毒素的含量
·将■应用到制剂生产，另外向FDA提供灭菌验证以及3个介质填充模拟结果
·对■清洁验证，直至■满足要求
除此之外，FDA对Genentech递交的BLA提出以下几点上市后要求：
（1）进行多变量表征研究，以支持原料药中连接子SMCC的■；
（2）开发一种灵敏、准确、有效的检测单抗中和抗体的方法；
（3）重新评估曲妥珠单抗原料药及制剂的释放和稳定性标准；
（4）开发验证ICIEF方法，用于检测非偶联抗体含量，并根据临床和商业批数据提出非偶联抗体含量的规格限制。
EMA审评报告CMC解读
欧盟的审评报告中对原料药和制剂的一般特性、工艺开发及验证、生产制造、稳定性方面进行充分的描述。值得注意的是，由于生产过程中，使用了来自动物、人类或重组来源的材料，生产企业对此进行充分的检测以确保在原料药生产过程和最终产品中不存在风险：
（1）根据EMA/410/01《关于最大限度降低通过人用和兽用药品传播动物海绵状脑病病原体风险的指南说明》的最新版本，对曲妥珠单抗恩坦辛药品进行了与传染性海绵状脑病(TSE)相关的风险评估；
（2）曲妥珠单抗是一种在 CHO 细胞中表达的特性良好的重组单克隆抗体产品，其使用了已获批准的赫赛汀的生产工艺制造，同时采用赫赛汀授权的方法开展病毒灭活和清除研究。
申请人对原料药和制剂的开发、生产和控制信息提交了充分的数据，所进行的测试结果表明了产品质量特性的一致性，得到了欧盟的认可。
为了更好确保药物的安全性，CHMP对申请人提出以下2点建议：
·建议提交补充研究的结果，支持原料药的稳定性；
·建议提供制剂药品小瓶配置稳定性的最新数据。
不同机构的审评要点区别
从公开的审评报告可以看出，FDA侧重于生产设施、检测方法、内毒素等问题，而EMA更关注产品存在的潜在风险比如TSE风险、病毒验证，但是均反映了审评机构对于药物申请持有的谨慎态度。
随着第一款HER2 ADC药物的获批，监管部门势必会对同一适应症的其他药物申请提出更严格的要求，这要求药企需要对药物进行更仔细的研究以提供充分的数据和证据来支持药物的有效性和安全性。
根据公开资料，国内或将迎来2款已上市ADC药物，可为国内患者提供新的药物选择，也希望国产A166能在头对头挑战取得突出成绩，为HER2乳腺癌患者带来新的治疗方案。

 

 
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