全球第二个FDA批准的核酸适配体Izervay的CMC解读

自2004年FDA批准第一个核酸适配体Macugen上市并于2006年退市后，已有近二十年没有核酸适配体被批准。2023年8月4日，FDA批准了第二个核酸适配体Izervay（avacincaptad pegol）上市，同时它也是第二款用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地理萎缩（GA）的药物，是一种新型补体C5蛋白抑制剂，通过靶向C5来降低补体系统的活性，并可能减缓地理萎缩的进展。

根据FDA的审评报告，该药物是是一种无防腐剂、无菌的水溶液，用于玻璃体内给药的无菌注射剂。该溶液包装在2ml玻璃瓶中，带有橡胶塞和铝盖以及两个设备组成部分（1ml无菌注射器和无菌过滤针）。浓度为20 mg/mL（寡核苷酸），在磷酸盐缓冲盐水中配制。

CMC审评要点

该产品制定的质量标准包括外观、澄清度、颜色、鉴定、纯度、可见异物、渗透压、pH、颗粒物、杂质/降解物、细菌内毒素、可抽取体积、含量均匀度、黏度、无菌。

提交了产品初级稳定性批次，具有24个月的稳定性数据，另两个批次具有12个月的数据，在长期储存条件（5℃）和6个月的加速条件（25℃/60%RH）。

光稳定性研究表明，该产品是光敏性，并进行了三个周期的冻融试验，以表明该产品是稳定的，但它应该在冷藏条件下储存。

根据检查历史和制造能力，所有的制造地点都可以接受。对所有设施总体可接受。

申请人提供了足够的无菌保证。无菌和细菌内毒素测试用于产品放行。

CQA：纯度和稳定性（处方、容器密闭性、起始原料）；杂质（处方、容器密闭性、工艺参数、规模/设备）；颗粒物（处方、容器密闭性）；无菌（处方、容器密闭性、工艺参数、规模/设备）；细菌内毒素（处方、容器密闭性、工艺参数、规模/设备）。

药物设备组合产品，应提供处理或组装步骤，并证明这些步骤不影响无菌设备的包装完整性，申请人提供的单独设备的内毒素检测并不够充分。

总结

核酸适配体是一种能和靶点特异性结合的寡核苷酸，可以应用到更广泛的靶点，抗体能够结合的靶点以及一些不能够结合的靶点，核酸适配体都能做到。但是由于其容易被核酸酶降解，进入体内后构象容易改变，而且属于小分子物质，具有不稳定性，近年来的研究进度放缓。此次核酸适配体的上市，科志康带来FDA的CMC审评报告解读，为核酸适配体的研究者带来新的思考。

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