从国研「艾贝格司亭α」上市看G-CSF的更新迭代

2023年11月23日，亿帆医药发布公告称，其控股子公司亿一生物（Evive Biotech）研发的艾贝格司亭α注射液（内部研发代码：F-627）获得美国FDA批准，用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。

图1. 艾贝格司亭α获得FDA批准上市的公告

G-CSF与中性粒细胞减少症

作为治疗癌症的主要方式之一，化疗对骨髓造血功能会有不同程度的抑制作用，表现为中性粒细胞减少。而中性粒细胞减少的程度和持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关，严重影响放化疗的剂量强度与既定周期，最终难以达到预期疗效。目前，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是临床指南首推的用于治疗肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的药物，分为短效与长效两种类型。

G-CSF的更新迭代

图2. 重组粒细胞集落因子药物的发展

·第一代重组G-CSF（短效型）

代表药物：安进的非格司亭（Filgrastim）

非格司亭由Amgen和日本协和发酵麒麟株式会社（Kyawa Hakko Kirin）共同研发。1991年2月20日获得美国FDA批准上市，商品名为Neupogen^®。非格司亭是应用重组DNA技术生产的甲硫氨酸人粒细胞集落刺激因子，包含175个氨基酸残基，其氨基酸序列与人的DNA序列预测的天然序列相同，仅仅是在N端插入了甲硫氨酸。无糖基化修饰的Filgrastim在人体的半衰期为3.5小时。通常在化疗后24小时后注射，每天一次。第一代rhG-CSF均为短效型，需要每天或每周多次注射。

图3. 非格司亭

·第二代重组G-CSF（长效型）

代表药物：安进的培非格司亭（pegfigrastim）

培非格司亭于2001年1月31日首次获得美国FDA批准，商品名Neulasta^®。培非格司亭是Amgen公司开发的非格司亭的长效剂型，通过对rhG-CSF进行聚乙二醇（PEG）修饰。修饰后的培非格司亭分子量增加约1倍，在体内的肾脏排出速度减慢，半衰期较非格司亭增加了15-80小时，在一个化疗周期中只需给药1次，临床依从性得到大幅度提升。与此同时，经聚乙二醇化修饰后的rhG-CSF与其受体的结合亲和力降低，其半衰期的延长是以生物活性降低为代价的。

图4. 培非格司亭

·第三代重组G-CSF（长效及强效型）

代表药物：亿帆的艾贝格司亭α（efbemalenograstim）

艾贝格司亭α是我国自主研发了第三代的rhG-CSF，于2023年5月9日获得NMPA批准上市，商品名为亿利舒^®。同年11月17日，艾贝格司亭α正式获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的上市批准，商品名为Ryzneuta^®。第一代rhG-CSF的作用时间短，需要频繁注射，使用不变，而二代长效rhG-CSF虽然通过聚乙二醇化延长了药物的作用时间，但引入的聚乙二醇分子会影响G-CSF与受体的结合亲和力，而且容易造成过敏反应。

图5. 艾贝格司亭α

艾贝格司亭α是基于Fc融合蛋白技术研发的，由CHO细胞表达的rhG-CSF二聚体构成，该结构具有以下优势：

1.Fc融合蛋白可保留功能蛋白活性并延长其半衰期；

2.去除PEG的包裹，体外药效学活性强于培非格司亭；

3.同时携带两个G-CSF分子，更有效激活下游信号通路；

4.采用IgG2进行Fc融合，并对Fc片段进行氨基酸定点突变，不产生ADCC及CDC效应。

图5. 艾贝格司亭α的分子结构

从2011年开始在澳洲进行I期临床试验到现在，艾贝格司亭α研发超过10年时间，在中国和美国三期临床试验均到达临床试验终点。更为重要的是，艾贝格司亭α是唯一一个与短效原研非格司亭和长效原研培非格司亭同时进行过大样本量头对头研究的G-CSF药物。一项全球多中心、随机对照研究，头对头比较了艾贝格司亭α与培非格司亭在接受化疗治疗的乳腺癌患者中的疗效，结果显示，在多个化疗周期中，艾贝格司亭α与培非格司亭的安全性相当，可用于治疗严重中性粒细胞减少症。在中国方面，艾贝格司亭α临床 III 期试验与非格司亭头对头比较，结果显示整体安全性良好，有效性不劣于非格司亭，并且感染率、骨痛发生率和发热性中性粒细胞减少症发生率均较低。艾贝格司亭α有望缓解化疗后肿瘤病人重度嗜中性粒细胞减少的程度，并缩短重度嗜中性粒细胞减少的时间。

总结

自1991年首个rhG-CSF非格司亭问世以来，rhG-CSF从短效到长效不断更新升级，目前已发展到长效、强效兼容的第三代rhG-CSF。艾贝格司亭α作为我国自主研发的第三代rhG-CSF在国内外III期研究中均达到了主要终点，有效性不劣于短效、长效rhG-CSF。艾贝格司亭α的上市将会进一步拓宽放化疗相关中性粒细胞减少的治疗格局，为全球患者带来全新的选择。

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