FDA再次向Glicerinas发出警告信：原材料鉴别与颗粒物污染控制不足

2024年1月23日，FDA再次公开一封对Glicerinas的警告信，此次警告信的发出是基于FDA在2023/5/8~2023/5/12期间对其药品生产场地进行检查后的结果，涉及到的问题包括对高风险药物成分（如二甘醇）的鉴别不充分，以及放行药物与拟定质量标准存在偏差这两项重要缺陷。

缺陷一：未对每批进厂生产材料进行鉴别，也未对供应商的CoA证书进行适当鉴定。

Glicerinas将API和辅料重新包装并供应给药品生产商，而这些生产商将其用于药品的组成成分。但某些药物（如甘油）受二甘醇 (DEG) 或乙二醇 (EG) 污染的风险较高，Glicerinas却没有进行适当的鉴别检测以监控其DEG/EG污染风险。

而FDA一向关注关于二甘醇污染的风险问题，在2023年5月份时还发布了最新指南《Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol》，提出了对甘油和其它易含有害污染物DEG和EG化学品的监管要求。

因此FDA要求Glicerinas提供以下相关信息作为回复，包括：

l承诺自警告信发出之日起 30 个日历日内，提供 DEG 和 EG 检测结果，这些结果来自所有存在 DEG 或 EG污染高风险的药品批次的留样检测。

l描述Glicerinas将如何检测每批药品的特性、强度、质量和纯度是否符合所有适当标准。

l承诺始终对每批装运的每个容器至少进行一次特定的特性检验。

l对材料系统进行全面、独立的审查，以确定所有原材料、容器和密闭系统的供应商都是合格认证的，以及相关物料的有效期和再检测日期无误。另外还要审查物料的入厂控制措施是否充分。

lGlicerinas对所生产药物的合同检测商的资格审查和监督计划的总结。

缺陷二：未对任何偏离既定程序的情况进行记录、解释和调查：重新包装药物的质量规格与质量标准存在偏差。

Glicerinas没有充分调查在许多包装放行药物中发现的颗粒物污染问题。根据其生产记录，Glicerinas在近三个月内就观察到重新包装的药物成分中存在颗粒物，但是仍然放行给客户，而没有确定污染源的根本原因以及污染程度。并且由于其生产记录是在2023年2月修订之后才开始记录污染问题的，因此也不清楚这些药物被颗粒物污染了多长时间。Glicerinas方所进行的调查并不充分。

因此FDA要求Glicerinas：

对整个系统进行全面、独立的评估以便于调查偏差、差异、OOS结果和故障；并且提供详细的修正行动计划，包括但不限于调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、质量部门监管和书面SOP的重大修订等，充分说明贵司将如何保证所有阶段的调查都适当进行。

小结：

据悉这已不是该公司首次收到FDA警告信，在2022年时就已因为存在二甘醇污染与拒绝FDA现场检查而被发布警告信，并且将其列入进口警报IA 66-79。而本次检查，Glicerinas仍然没有解决关于物料中二甘醇污染风险的问题，再次被列入FDA 进口警报IA 66-40（警报名称：对未达到GMP标准的公司的药品无需查验即可扣留）。如若其不能解决该缺陷，FDA将会继续拒绝其作为药品生产商的所有新申请或补充申请，以及拒绝该公司所生产的药物进入美国市场。

从Glicerinas的案例可以认识到，药企在药物研发生产过程中必须步步谨慎，选择无前科的供应商与适宜的原辅料，做好药物生产的质量控制与监督工作，才能少走药物申报的弯路、错路。

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