益方生物首款国产KRAS G12C抑制剂的2个新适应症同时纳入CDE突破疗法

近日，D-1553片（garsorasib）再度被CDE纳入突破性治疗药物程序。此次D-1553共有2个新适应症被纳入突破疗法，分别为：

1）用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌；

2）联合西妥昔单抗注射液用于经二线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶和抗VEGF单抗）失败的、KRAS G12C突变阳性的、手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌。

此前，在2022年6月，D-1553片首次获CDE突破疗法，用于既往接受抗PD-(L)1治疗和/或化疗后出现疾病进展，并经检测确认存在KRAS G12C突变且无其它驱动基因突变或重排（如EGFR，ALK和ROS1）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2023年12月29日，该适应症的NDA申请已获CDE受理，并纳入优先审评程序。纳入优先审评后，预计130个工作日内完成审评，原预计2024年7月8日内会获得审评结果。根据CDE官网，目前药学专业待审评，其他专业已审核完成，之后将进入综合审评阶段。

D-1553片是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。KRAS G12C突变是一种致癌驱动因素，发生在大约14%的非小细胞肺癌，3-4%的结直肠癌和2%的胰腺癌中。

KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因，KRAS 突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进细胞增殖和分化，最终驱动肿瘤的发生。KRAS突变常见于在多种恶性肿瘤中，其在胰腺癌人群突变频率最高(>85%)，其次是结直肠癌(约40%)，非小细胞肺癌(约30%)等。

此次D-1553片纳入突破疗法的两个新适应症分别为胰腺导管腺癌方向和结直肠癌方向。胰腺癌诊疗指南中指出，不可切除的局部晚期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。目前，治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的常用化疗药物包括：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、5FU/LV、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、替吉奥、卡培他滨。

根据公开资料显示，目前也已有KRAS G12C抑制剂针对胰腺导管腺癌和结直肠癌再开展相关临床研究，并取得令人鼓舞的试验结果，KRAS G12C抑制剂具有很好的疗效潜力。

索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）是第一款被FDA批准用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的药物。一项临床试验显示，Sotorasib在胰腺癌患者中表现出显著疗效，其中50%的患者出现肿瘤缓解，87.5%的患者疾病得到控制。其在另一项结直肠癌临床试验中也显示具有一定疗效。
阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）是另一种正在临床试验中的KRAS G12C抑制剂。初步结果显示，Adagrasib对于接受治疗的胰腺癌患者具有明显疗效。在21名患者中，有42.9%的患者出现肿瘤缓解。这些结果进一步验证了KRAS G12C抑制剂在胰腺癌治疗中的潜力。在接受阿达格拉西布治疗的结直肠癌患者中，有33%的患者出现肿瘤缓解。

D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂。2022年4月11日，益方生物官网首次公布了D-1553片在癌症患者中的临床数据，但目前暂未公布关于胰腺导管腺癌、结直肠癌的详细数据：

在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心Ⅰ期研究中，D-1553片在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

此次D-1553片新适应症被纳入突破疗法展现了其更多的潜在临床价值。目前，D-1553片目前正在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等国家及地区进行针对有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等晚期实体肿瘤的全球多中心的I期临床试验。根据CDE临床试验登记与信息公开平台显示，D-1553片正在开展7项临床研究。

中国突破疗法程序从2020年7月1日开始实施，截至目前，CDE官网上公示突破性治疗品种名单已纳入242条。笔者通过搜索科志康数据库，整理出同样被纳入CDE突破疗法的其他KRAS靶点药物，如下图，适应症同样被用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌。D-1553片作为首款国产KRAS抑制剂药物，期待其更突破的临床表现。