17个ADC药物在中美欧日上市审评全景图

摘要部分：本文清晰地勾勒出ADC药物开发时间流程图，投资者、监管人员和决策者可更加系统、全面的了解ADC药物研发过程中的难点和限速步骤。对中美欧日17个已上市ADC药物、41次上市审评大数据分析发现，1个ADC药物上市审评耗时平均为386天，最快为113天，最久为999天。对FDA批准的14个ADC药物分析发现，ADC新药从pre-IND递交到NDA获批，审评耗时平均为2,747天（7.7年），最快为1,423天（4.1年），最久为4,350天（12.1年）。加上PCC发现、CMC开发和非临床研究，ADC药物在美国研发全流程耗时平均12.2年，最快为8.6年，最久为16.6年。

一个新药上市，平均耗时10-15年，花费26亿美元，历经PCC（临床前候选分子）发现、CMC（化学成分生产和控制）开发、非临床研究、IND（新药临床试验申请）、Ⅰ-Ⅲ临床试验、商业化生产、NDA（新药上市申请）等多个环节。除了研发耗时久之外，在药监局的审评环节多、耗时长，如表.1所示，主要包括IND和NDA，以及pre-IND（IND前会议）、pre-NDA（NDA前会议）、EOP1（Ⅰ临床试验结束会议）、EOP2（Ⅱ临床试验结束）等技术沟通交流会。无论是在中国还是美国，一个新药在药监局审评花费的时间均大于600天。

表.1 一个新药在中美药监局历经审评环节与耗时（单位：天）

备注：NDA与BLA（生物制品上市申请）等同，不再单独区别

科志康对2012年以来中美新药上市审评审批做了统计分析，如表.2所示，在2012-2022年期间，一个新药在美国上市审评耗时平均为399天，最久为4,881天，最短为61天，其中，纳入优先审评的，平均时长为315天。在中国，一个新药上市审评耗时平均为798天，最久为4,461天，最短为8天。自加入ICH之后，中国的新药审评效率突飞猛进，平均耗时从798天缩减为639天。除此之外，中国也采取了上市快速通道，对于具有显著临床价值的新药，采用优先审评，审评耗时缩短到平均数为472天/个，与常规审评效率显著提升。详细请阅读：2012-2022年中美两国新药审评大数据、历年中美“优先审评”审批汇总、2024年6月国内新药审评小结。尽管如此，无论是常规审评还是优先审评，中国当前的审评效率仍低于美国。

表.2 新药在中美药监局审评过程与耗时（单位：自然日）

为什么两国审评效率有如此大的差异呢？笔者推测，应与两国对监管投入有关。在中国，新药审评主要是由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）完成，投入主要是主要是国家拨款和审评费用，在2022年至2024年分别为4.02、4.75和4.52亿元（数据来自CDE网站），平均为4.43亿/年。而在美国，新药审评主要是通过PDUFA（处方药申报者付费法案）完成，在2021年至2023年实现收入分别为11.53、11.59和12.33亿美元（数据来自PDUFA年报），平均为11.82亿美元/年；年利润分别2.45、2.88和2.76亿美元（数据来自PDUFA年报），平均为2.74亿美元/年。巨大的财力使得美国在新药审评方面整合了更加足够和优秀的审批人才，如2023年有4,708名专职人员负责新药审评，从而确保了美国对新药审评的效率。相比之下，中国每年新药审评投入仅是美国的5.17%，人员不到1000人，而承担的审评任务却与FDA相当，投入差距远比审评效率要大。用一个同行的话，CDE老师吃的是草，挤得是奶！

近年来，ADC药物异常火热，无论是临床效果、上市销售还是授权交易，时常占据各大媒体热点。那么，ADC药物的上市审评状况又如何呢？

ADC药物上市审评：“各国自审本国药，莫管他国批不批”

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，简称ADC药物），如图.1所示，是通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段的一类生物技术药物，以增强药物靶向性和稳定性、减少不良反应、提高治疗指数。ADC 结构组成包括抗体或抗体片段、连接子和小分子化合物。

图.1 ADC药物模型图，来自Recent Advances in the Antibody-Drug Conjugate Clinical Pipeline in 2021 FDA SCIENCE FORUM

为了更好地规范、指导和监管ADC药物开发，如表.3所示，我国率先在颁布了非临床、CMC和临床指导原则，而FDA也起草颁布了ADC临床药理研究指导原则。结合生物制品指导原则，ADC药物开发和审评已越来越标准化。

表.3 各国ADC药物指导原则

序号	时间	药监局	指导原则
1	2024/2/8	NMPA	抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则
2	2023/9/27	NMPA	抗体偶联药物非临床研究技术指导原则
3	2023/4/7	NMPA	抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则
4	2024/3/1	FDA	Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates
5	2019/2/1	FDA	Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection
6	2023/9/21	J Pharm Sci, 2023, 112 (12): 2965-2980	CMC Regulatory Considerations for Antibody-Drug Conjugates

对于ADC药物上市获批，截至2024年6月30日，如表.4所示，中美欧日一共批准17个新药、经过41次上市审评， FDA为14个、EMA为11个、PMDA为9个、NMPA为7个。其中，有5个ADC药物在四个国家全部获批，分别为Brentuximab vedotin/维布妥昔单抗、Trastuximab emtansine/恩美曲妥珠单抗、Inotuzumab ozogamicin/奥加伊妥珠单抗、Polatuzumab vedotin-piiq/维泊妥珠单抗、Trastuzumab deruxtecan/德曲妥珠单抗。另外，Belantamab mafodotin-blmf、Tisotumab vedotin-tftv和Cetuximab sarotalocan sodium只在FDA获批，Cetuximab sarotalocan sodium和Enfortumab vedotin只在PMDA获批，维迪西妥单抗只在NMPDA获批。

表.4 中美欧日已批准ADC药物

备注：对于同一个分子实体（NME）多适应症、多规格，以第一次上市时间为统计标准，时间单位为自然日。

对于各国17个ADC药物、41次审评效率，如表.5所示，以平均审评自然日为标准，NMPA为515天，FDA为345天，EMA为401天，PMDA为331天；PMDA最快，NMPA最慢，审评效率排序为PMDA、FDA、EMA和NMPA。笔者分析发现，在41次上市审评中，总体审评耗时平均数为386天，中位数为315天；最快为113天，是FDA批准的Trastuzumab deruxtecan/德曲妥珠单抗；最久的为999天，是我国审评的Inotuzumab ozogamicin/奥加伊妥珠单抗。相对于与新药审评效率相比，无论是中美各自审评还是中美欧日总体审评，ADC药物上市审评效率明显更快，耗时平均数远高于NMPA的798天、FDA的399天，笔者推测，可能是因为ADC均获得了优先审评等快速通道的原因。

笔者进一步分析发现，对于5个取得中美欧日获批的ADC药物，审评耗时平均数为412天，中位数为359天；最快为113天，最久的为999天；在审评效率上，各国药监局并没有这5个ADC药物在其它国家获批上市而放松审评尺度，相反，审评耗时还低于ADC药物各国审评总体效率。在各类会议上，经常有国际CRO和海外背景的专家声称，新药在FDA获批后会在中国、欧盟和日本更容易获批。基于ADC药物大数据看，这些机构与专家的观点是站不住脚的。笔者认为，中美欧日都有自己的审评依据、审评流程和决策机制，会基于本国患者发病机制、现用治疗手段等临床价值做出是否批准，绝不会因为一国获批就批准。这就是所谓的“各国自审本国药，莫管他国批不批“。

对于中美审评效率差异，无论是平均数还是中位数，FDA都要高于NMPA。FDA的审评耗时平均数文345天，NMPA为515天，慢了170天，效率慢了49.3%，但考虑CDE的投入仅为FDA的5.17%，说明CDE审评员的工作量负荷度更大、工作效率明显更快。

表.5 中美欧日ADC药物审评效率对比分析（单位：自然日）

ADC药物研发效率：从IND到pre-NDA再至NDA

对于FDA批准的14个ADC药物研发效率，笔者从审评环节上做了统计分析，如表.6所示，从IND递交到pre-NDA为临床试验研究与沟通会议资料撰写环节，平均耗时2,233天，最久为4,025天，最快为1,230天；从pre-NDA到NDA递交，主要是研究整改和注册资料撰写环节，平均耗时236天，最久为589天，最快为13天；对于NDA审评效率，耗时平均数为345天，最快为238天，最久为996天；从pre-IND到NDA获批，审评耗时平均为2,747天（7.7年），最快为1,423天（4.1年），最久为4,350天（12.1年）。

表.6 14个ADC药物在FDA上市历程（单位：自然日）

备注：NDA与BLA等同，不再单独区别

通常来说，剖去靶点发现，从靶点验证、分子发现到PCC确认，一般耗时1.5年以上；从PCC到IND期间的CMC开发和非临床研究，一般耗时3年以上。结合PCC、IND前、临床和NDA审评实现，如图.2所示，笔者推测，一个ADC药物在美国研发全流程耗时平均超过12.2年以上，最快为8.6年，最久为16.6年，真的是“路漫漫其修远兮”，堪比万里长征。

图.2 一个ADC药物在FDA上市长征图

学“他山之石”，加速ADC药物上市进程

在新药审评时，药企须按照CTD（通用技术文件）要求递交非临床、CMC和临床三个部分的资料。在收到药企递交的NDA资料后，药监局首先进行形式审查，然后是专业审评。在审评期间，如发现疑问，药监局将与企业进行协商，是否补充资料、重大发补或退审，详细请阅读FDA 上市申请审评中对退审和重大修订的认定、药品审评中心补充资料工作程序（试行）。因为每一次发补和退审，都会推迟上市时间甚至是退审，代价巨大。为了提升新药审评效率，学习和借鉴已获批药物的关键点，尤其是退审发补的常见问题，有利于提升新药研发效率。笔者对已上市药物的审评情况做了案例解读，如表.7所示，有已上市ADC药物的非临床、CMC和临床审评复盘与案例解析，可以阅读这些案例解读；同时，笔者基于300多个新药服务经验，对ADC药物非临床和CMC开发提供了专家建议。

表.7 ADC药物研发常见问题与关注点

领域	案例解读	科志康建议
沟通交流	如何与FDA进行正式会议如何与CDE做有效技术沟通	成功的基础是科学研究完整性、充分性和合规性基于作用机制，有条例、简洁明地整理沟通资料
非临床	6个FDA上市ADC药物BLA审评要点和退审发补解析省钱省时解决方案：非临床研究第三方管理，助力药企降本增效	应遵循小分子和抗体药物研发的一般原则，同时综合考虑药物中抗体、连接子和小分子化合物的特征、适应症、给药途径和给药方案等多种因素，采用具体问题具体分析的评价策略。所用受试物应能充分代表临床试验拟用样品临床起始剂量的拟定方法与大多数全身给药的小分子药物相同，应将动物剂量与人体剂量进行等效剂量种属间换算
CMC	全球14个已上市ADC药物CMC研究要点汇总国内首款上市ADC药物Kadcyla审评报告CMC研究要点解读 ADC药物Trodelvy被FDA退审发补原因深度解析一文解读中美法规：生物制品临床试验期间CMC变更少犯错、少返工解决方案：以终为始，CMC法规咨询服务为客户提升新药注册成功率	基于“质量源于设计” 和“风险评估”等理念，应将各个组分（裸抗、小分子、ADC 原液和 ADC制剂）作为一个整体，综合考虑整体生产工艺的杂质、病毒安全性等风险及控制。制剂处方开发需平衡裸抗、小分子和偶联的稳定性，关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成、有效载荷的脱落等情况。质量研究须关注结构特性、纯度和杂质、异质性、生物学活性、有效载荷分布等关键质量属性。
临床	Byondis公司ADC药物被FDA退审发补原因解析 Sesen Bio被报道临床试验不端	-

“天下武功，唯快不破”。在实际运营中，外部研发效率是内部研发的3.2倍。制药企业应尽可能地“精兵简政”，通过聘请咨询顾问方式，以实现组织效率最大化；善于整合和管理CRO资源，尽可能地减少和避免“少做、漏做、错做”，努力将每个环节做到“一次通过”。

参考资料

抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则

https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=d1192a5f7a84678c651906de90c389e1

抗体偶联药物非临床研究技术指导原则

https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=42d891ebccbcece7dd757d6429acff33

抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则

https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=f56c86315fba3e5b2f61a602bcd89b66

Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-pharmacology-considerations-antibody-drug-conjugates-guidance-industry

Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/immunogenicity-testing-therapeutic-protein-products-developing-and-validating-assays-anti-drug

CMC Regulatory Considerations for Antibody-Drug Conjugates

https://www.jpharmsci.org/article/S0022-3549(23)00370-2/pdf

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